图3 铱-联苯膦-噁唑啉催化剂用于小环β-内酰胺以及环丁酮化合物的不对称氢化
（来源：Chin. J. Chem.）
首先，作者选择苄基取代的四元环内酰胺作为标准底物，稽核了膦-噁唑啉催化剂、溶剂、氢气压力以及反应韶光对反应的影响（表1）。实验结果表明：课题组开拓的铱-联苯膦-噁唑啉催化剂表现出非常高的催化活性和对映选择性。个中，噁唑啉环被茚取代的催化剂(aS)-Ir/In-BiphPHOX表现出最好的催化效果。纵然在氢气压力为2.5 bar下，底物反应1小时后即可完备转化且ee值可高达95%（entry 13）。作者也比拟了其他膦-噁唑啉催化剂，创造tBu-PHOX和tBu-BinaphPHOX的表现并不理想（entries 6-7）。作者终极确定的最优条件为：在2.5 bar氢气压力下，加入1 mol% (aS)-Ir/In-BiphPHOX催化剂，以邻二甲苯作溶剂，室温反应1小时。
表1 反应条件优化a
（来源：Chin. J. Chem.）
接下来，作者对α,β-不饱和β-内酰胺类底物的适用范围进行了稽核（表2）。首先稽核的是氮原子保护基为苄基的底物，一系列含有缺电子或富电子苯基、萘基以及噻吩基的β-内酰胺都能完备转化并得到精良的对映选择性。对付氮原子上取代基是对甲氧基苯基的底物，反应效果不受影响。此外，氮上取代基为苯基、对叔丁基苯基、对氟苯基乃至是甲基时，该催化体系都能以较好的收率和较高的对映选择性催化反应进行。当底物氮原子上没有保护基团存在时，反应仍旧能顺利进行。
表2 α,β-不饱和β-内酰胺类底物的适用范围稽核
（来源：Chin. J. Chem.）
除了α,β-不饱和β-内酰胺类底物，作者还稽核了α,β-不饱和环丁酮类化合物的反应效果（表3）。稽核结果显示，苯基含有对位或间位取代基时，都能得到较高的对映选择性；但苯基邻位被取代的底物只能得到中等的对映选择性。作者认为缘故原由可能是取代基的位置靠近反应位点，使得底物与催化剂配位时的选择性掌握不好。此外，萘基和环己基取代的底物也能在如此温和的条件下反应完备，不过对映选择性差异较大。为了进一步拓展这类不对称氢化反应，作者还稽核了三例苯并环丁酮类底物，同样得到了精良的收率和中等的ee值（表4）。
表3 α,β-不饱和环丁酮类化合物的适用范围稽核
（来源：Chin. J. Chem.）
表4 铱催化不对称氢化α,β-不饱和苯并环丁酮类化合物
（来源：Chin. J. Chem.）
为了验证该不对称氢化方法的是否能放大合成，作者考试测验降落催化剂的用量至S/C = 3000。在60 bar氢气压力和40 oC下反应48小时，质料能完备转化，得到99%的收率和95%的ee值。接着作者对氢化产物进行多种转化：（a）与烯丙基格氏试剂反应，以93%的收率，15:1的非对映异构体性比例和保持不变的ee值得到加成产物；（b）经由CBS还原，以92%的收率和10:1的非对映异构体性比例得到顺式环丁醇产物；（c）与(甲氧羰基亚甲基)三苯基膦在回流条件下发生wittig反应，得到Z和E构型的具有环外双键的四元环产物；（d）经由大略的Baeyer-Villiger氧化重排反应，得到手性γ-内酯化合物（图4）。
图4 催化放大以及还原产物转化
（来源：Chin. J. Chem.）
总结：上海交通大学张万斌课题组在温和的反应条件下首次实现了小环β-内酰胺以及环丁酮类化合物的不对称氢化反应，并通过产物转化制备了多种具有不同骨架的手性分子。课题组开拓设计的新型铱-轴不固定联苯膦-噁唑啉催化剂较其他类型的催化剂表现更高的反应活性以及对映选择性。
原文链接：https://www.chembeango.com/zixun/23215
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