“肥胖不是病”的说法，有人赞许，有人反对，关键在于人们对肥胖究竟是炎症发生的缘故原由还是结果的认识有不合。最近有人将小鼠瘦素基因或瘦素受体基因敲除后得到肥胖小鼠，其体内匆匆炎及抗炎细胞因子水平并不发生明显变革，而且也不会诱发骨枢纽关头炎，这解释肥胖并不是炎症的诱发成分（肥胖不是骨枢纽关头炎的病因）。
实际上，肥胖与其他炎症性疾病（包括2型糖尿病、心血管病、自身免疫病、神经退行性疾病）都属于肠道微生物生态失落调（dysbiosis of gut microbiota）的并发症，或者说肥胖不是其他炎症性疾病的后遗症。因此，我对“肥胖是多种疾病的高危成分”的提法也表示质疑。
“康健”的肥胖与“不康健”的肥胖
文献上早就有康健肥胖与不康健肥胖的提法，而且基本认同以肥胖者是否涌现胰岛素抵抗作为其分边界。例如，那些BMI达到肥胖标准的人，只要他们仍对胰岛素敏感，就可以归入康健的肥胖之列，反之就被归入不康健的肥胖之列。
前已叙及，肥胖是瘦素抵抗的结果，而胰岛素抵抗又是2型糖尿病的“前奏”，肥胖与2型糖尿病都是炎症损伤导致的并发症，可以说无炎症的肥胖是康健的肥胖，而有炎症的肥胖才是不康健的肥胖。反过来说，凡是生理成分引起的肥胖（如女性孕期肥胖及雌激素过多性肥胖）都是康健的肥胖（生理性肥胖），而由肠菌失落调造成下丘脑免疫损伤引起的肥胖则是不康健的肥胖（病理性肥胖）。
因此，“肥胖不是病”的说法不严谨，精确的表述该当是“并不是所有肥胖都是病”或“有些肥胖是病”。
肥胖的“渐进性”与“时限性”
肥胖是不是病，并不是看肥胖的程度，而是看引起肥胖的缘故原由。正如从胰岛素敏感到胰岛素抵抗再到2型糖尿病是一个缓慢进展的过程一样，从瘦素敏感到瘦素抵抗再到肥胖症也是循规蹈矩的。一方面，瘦素受体的免疫损伤是从“部分”到“全体”，另一方面，受损的瘦素受体也有一个不断修复及更新的过程。此外，机体还能针对瘦素受体损伤做出适当的相应，如提高瘦素的浓度。
下丘脑的炎症损伤并非不可逆，只要肥胖者改变生活办法，其肠菌组成就会发生变革。比如，肥胖者从肉食改为素食，就会使拟杆菌增加，厚壁菌减少，使两者保持平衡状态。如果肥胖者把稳保持饮食品种的多样性，其肠菌组成就会规复正常。总的结果是，肠道粘膜免疫压力降落，慢性炎症减弱或肃清，下丘脑功能规复，肥胖征象缓解。
细菌脂多糖是组织缺氧的肇因
革兰氏阴性细菌细胞壁特有的脂多糖（LPS）不仅可以渗入血液，而且可以渗透进入任何组织空间，由此激活体液及细胞免疫而发挥杀菌功能。个中，匆匆炎细胞因子如肿瘤坏去世因子α（TNFα）、白介素1β（IL-1β）的大量开释，可以激活勾引型一氧化氮合酶（iNOS）合成一氧化氮（NO），从而通过与氧的竞争性结合导致代谢性缺氧。
一项最新研究创造，肥胖小鼠及人体脂肪组织中的血红素氧合酶1（HO-1）被LPS激活，并且它被认为是胰岛素抵抗形成的主要缘故原由。不过，研究职员并未阐明为何HO-1会在肥胖者体内被激活，关键是他们没有把稳到HO-1在分解血红素的过程中能开释出一氧化碳（CO），而CO跟NO一样可以与氧竞争性结合造成缺氧。
最近还有一篇文章对缺氧产生的缘故原由有不同的阐明，他们认为来自高脂饮食的饱和脂肪酸直接激活脂肪组织的线粒体内膜蛋白——腺甘酸转位酶2（ANT2），使内膜发生质子渗透而导致非偶联呼吸（uncoupled respiration），结果使呼吸功能大幅提高，氧气花费大量增加，于是使脂肪组织涌现相对缺氧。
缺氧勾引因子促进血管形成与淋巴细胞浸润
组织缺氧的结果是激活缺氧勾引因子1α（HIF-1α），它是促进许多缺氧干系酶蛋白如内皮细胞成长因子（VEGF）基因表达的转录因子。在它的浸染下，组织涌现血管新生，而免疫细胞及匆匆炎细胞因子也能随着血流进入缺氧组织，包括下丘脑（引起瘦素抵抗）、枢纽关头滑膜（引起类风湿性枢纽关头炎）、肝脏（引起脂肪肝、肝癌）等。
脂肪组织的低度炎症曾被认为是肥胖后遗症的主因，但最新研究表明，脂肪细胞炎症不仅没有坏处，而且还有好处，由于它是脂肪组织扩充与重塑所必需的，否则会造成内脏脂肪组织扩充受阻，将会削弱肠道樊篱功能，促进脂肪肝形成，导致代谢功能失落调（下图）。
我一贯纠结于为什么脂肪要沉积在内脏的问题，并曾经设想内脏脂肪可能用来为免疫细胞杀伤细菌供应能量。这篇文章的揭橥终于让我找到了答案：内脏脂肪的存在是为了防止细菌或LPS从肠道“渗漏”进入血液及组织中！
综上所述，肥胖中炎症的原发位点是肠道，而炎症效应可在不同组织表现出来。关于慢性低度炎症诱发非酒精性脂肪肝病、脂肪肝炎、肝细胞肝癌的致病机理，且听下回分解。
（注：“三部曲”1， 见 http://www.vo2max.com.cn/read.php?tid=31019&fid=108）
紧张参考文献
Lee YS et al.2014) Heme Oxygenase-1 Drives Metaflammation and Insulin Resistance in Mouse and Man. Cell 157: 1339-1352
HO-1.pdf
Jia A et al. (2014) Increased Adipocyte O2 Consumption Triggers HIF-a, Causing Inflammation and Insulin Resistance in Obesity. Cell 158: 25-40
Hypoxia.pdf
Asterholm IW et al. (2014) Adipocyte Inflammation Is Essential for Healthy Adipose Tissue Expansion and Remodeling. Cell Metabolosm 20: 103-118
Adipose.pdf
本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-281238-811230.html
