该共识声明涵盖了假性甲状旁腺功能减退症（PHP）及其干系疾病的诊断和管理建议，包括临床诊断，分子诊断，临床管理等，本文为管理部分。
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择要
本共识声明涵盖假性甲状旁腺功能减退症（PHP）及干系疾病患者的诊断和管理建议。
此代谢非常体检的特色创造包括：
➤骨短（short bones）
➤身材矮小
➤身材矮胖（a stocky build，体格粗壮）
➤早发性肥胖
➤异位骨化
➤内分泌毛病，常日包括甲状旁腺激素（PTH）和TSH抵抗。
PHP及其干系疾病的表现和严重程度因受影响个体而异，不同类型之间存在相称大的临床和分子重叠。由于缺少对综合征及干系特色的认识，特异性诊断常被延迟。本共识声明的参与者同等认为：
➤PHP的诊断应基于紧张标准，包括：对PTH抵抗、异位骨化、短指畸形和早发性肥胖。
➤临床和实验室诊断应通过分子遗传学剖析确认。
➤在诊断时和随访期间，应对患者进行特异性特色筛查，如：PTH抵抗、TSH抵抗、成长激素缺少、性腺功能减退、骨骼畸形、口腔康健、体重增加、糖耐量非常或2型糖尿病、高血压，皮下和/或较深位置异位骨化和神经认知功能危害。
总体而言，从婴儿期到成年期的折衷和多学科方法，包括过渡方案，该当有助于改进对受这些患者的诊治。
管理
到目前为止，还没有在PHP和干系疾病患者中进行过着眼于这些疾病管理和治疗结局的前瞻性临床试验。临床研究招募须要大量（已进行）分子诊断患者，这也应包括长期随访。由于这种疾病的罕见性，研究军队和研究力量分散；有必要折衷和履行多中央国际临床试验。
多学科随访和早期特定干预对这些患者的有效治疗管理是必要的。下表基于文献剖析和专业知识，总结了PHP和干系疾病患者随访期间应采纳的紧张干预方法，并给出推举干预频率。
表1 PHP及干系疾病患者随访期间的紧张干预方法总结
GH，成长激素；NA，不适用；PHP，假性甲状旁腺功能减退；S，主不雅观（通过病史和体格检讨）；✓，诊断时实行，之后每年实行一次。a. 每年至少一次，并配有适当尺寸的袖套。b. 常日情形下，如果尿钙渗出增加或肾钙质沉着症。
推举：
3.1 PHP及干系疾病患者的诊断和治疗应由多学科专家团队进行（A++）。
PTH抵抗的管理
只管PTH抵抗是PHP的标志，并以该疾病的名称引用，但很少有研究关注其涌现的自然史，险些没有研究关注其管理。
与PTH抵抗干系的低钙血症的长期治疗与原发性甲状旁腺功能减退的治疗相似，但常日更激进，根据须要利用活性维生素D代谢产物（骨化三醇）或类似物（阿法骨化醇）和口服钙补充剂。目前的方法是将PTH的血清水平降落至参考范围的上半部分，避免PTH受到抑制，这可能与高钙尿症和肾钙化有关。处于参考范围上限的PTH血清水平足以增强远端肾小管的钙重接管，从而有助于预防高尿钙。然而，PTH水平不应过高，由于长期的PTH过量可能会对骨骼矿化或成长板产生不利影响。因此，与PTH不敷型低血钙症患者比较，口服补钙和活性维生素D治疗可用于更高的血清钙水平目标，而PTH毛病型低血钙症患者的治疗目标是钙的低-正常或轻微降落范围。由于远曲小管的敏感性得以保持，PHP及干系疾病患者很少发生高钙尿。然而，参与本共识声明的几位专家在PHP1A和PHP1B患者中碰着了肾结石产生发火，特殊是在青春期成长完成后，此时可以减少口服钙和活性维生素D类似物的剂量（G.M .，P.K .，A.R .和A.L .，未揭橥的不雅观察结果）。
慢性低钙血症和干系的高磷血症可导致颅内钙沉积，这一特色常日称为Fahr综合征。这些钙化紧张发生在基底神经节，但也可能广泛延伸至丘脑和皮质。这种形式的异位钙化是由于钙-磷产物水平升高所致，因此尚未在PPHP或POH患者或PRKAR1A或PDE4D基因突变患者中进行描述。
其他钙和磷的异位沉积发生在眼睛中，从而导致白内障（外周晶状体混浊）。还报告角膜混浊、黄斑变性、眼球震颤、瞳孔不等（anisocoria）、视神经乳头水肿、视网膜血管迂曲和小眼症（microphthalmia）。
长期和过度的继发性甲状旁腺功能亢进可导致纤维囊性骨炎（osteitis fibrosa cystica）和股骨头骨骺滑脱（slipped capitalfemoral epiphysis），这可能须要药物和手术治疗相结合。涉及父系等位基因或PDE4D突变的GNAS突变患者常日不会随韶光产生PTH抵抗。
PTH抵抗的其他并发症包括牙齿表现，如牙齿萌出失落败、短钝根、牙髓改变、牙齿缺失落和釉质发育不全。末了，在两个PHP1B家族中报告了尿酸渗出增加，这表明PTH抵抗可能在该剖析的肾脏处理中起浸染。如果尿钙水平升高，尿酸和磷渗出的增加可能会增加患肾结石的风险。末了这些并发症（如果存在）应根据良好的临床实践进行管理。鉴于其罕见的表现形式，目前无法制订详细的建议。
推举：
3.2 在诊断时或开始治疗前，推举监测PTH、钙、磷和钙二醇（calcifediol，骨化二醇，25羟维生素D3）的血清水平。PTH、钙和磷的测定应定期进行（儿童每6个月一次，成人至少每年一次），携带父系等位基因GNAS突变或PDE4D突变的患者除外，此类患者除诊断时外，无需进行常规评估。在有症状的个体中，在成长的急性期、急性疾病期间以及受孕和哺乳期间（此时活性维生素D代谢物或类似物的剂量哀求可能改变），应更频繁地监测血清钙水平。所有患者的钙化二醇水平应规复正常并坚持在正惯例模内（A+++）。
3.3.严重的症状性低钙血症须要立即纠正，这可能包括根据甲状旁腺功能减退症急性低钙血症管理的一样平常指南静脉注射钙盐。这些患者还应同时接管活性维生素D代谢产物或类似物的治疗（A++）。
3.4 对付PTH和高磷血症水平显著和进行性升高的患者，可考虑利用活性维生素D代谢产物或类似物进行治疗，而不考虑是否存在低钙血症。应根据伙食钙摄入量考虑补钙。在利用维生素D代谢产物或类似物和钙补充剂治疗期间，应监测血清磷水平（A++）。
3.4.b 当PTH水平是正常上限水平的两倍以上时，也可考虑利用活性维生素D代谢产物或类似物进行治疗，与是否存在低血钙症无关（B+）。
3.5 PTH抵抗常规管理目标包括将血清钙和磷水平坚持在正惯例模内，同时避免高钙尿症（年事和体型纠正），并在血清和尿钙水平许可的情形低落低PTH水平。推举利用活性维生素D代谢产物骨化三醇或活性维生素D类似物（阿法骨化醇）联合或不联合补钙作为慢性低钙血症的紧张治疗方法。患者不应接管PTH或PTH类似物治疗。在治疗期间，应每6个月监测一次无症状患者的PTH、钙和磷水平，并在临床须要时更频繁地监测。应向患者和/或其家人奉告低钙血症和高钙血症的症状和体征（A++）。
3.6 推举采取适当的肾脏成像来评估过渡期的肾钙质沉着症（B+）。
3.7 推举采取适宜年事的肾显像，根据重复丈量结果和临床指征监测持续性高钙尿症患者肾钙质沉着症的发生或恶化（B++）。
3.8 为了评估低钙血症和高磷血症的长期后果，仅当存在神经系统表现时才须要进行颅脑CT扫描。建议通过眼科检讨来诊断或打消白内障（A++）。
3.9 磷酸盐结合剂（钙除外）很少用于治疗严重和长期持续性高磷血症（B++）。
3.10 推举在儿童期和成人临床适应症（A++）中每6-12个月进行一次定期牙科检讨。
TSH抵抗的管理
PHP1A患者的TSH均匀水平为14.1±10.3 mUI/l，范围为1.4 mUI/l-46.0 mUI/l。出生后迅速诊断出甲状腺功能减退并开始治疗彷佛并不能阻挡运动或认知延迟的发展。
在PHP1B患者中，TSH抵抗的程度可能随韶光变革。TSH均匀水平为5.3±4.7 mUI/l（常染色体显性遗传PHP1B和散发性PHP1B分别为4.8±3.4 mUI/l和5.4±5.2 mUI/l），范围为0.8 mUI/l-50.0 mUI/l。
文献中没有关于如何治疗PHP和干系疾病患者的TSH抵抗的详细数据。TSH和T4的治疗适应症、药物配方、剂量和目标血清浓度应与用于任何其他形式的甲状腺功能减退症或亚临床甲状腺功能减退症的相同。
一样平常而言，应对患者进行自身免疫性甲状腺疾病筛查。然而，由于自身免疫性甲状腺疾病非常普遍，因此自身免疫的存在并不能打消给定患者中伴随的TSH抵抗（拜会建议3.11）。
推举：
3.11 建议在诊断时对所有PHP和干系疾病患者进行甲状腺功能评估（包括青少年和成人中的自身抗体），以早期检测TSH抵抗和早期干预。此后，建议< 5岁的患者每6个月监测TSH一次，较大的儿童和成人每年监测一次（A++）。
3.12 治疗甲状腺功能减退的适应症、左旋甲状腺素的剂量和治疗目标应与任何甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退患者相同（A++）。
成长和成长激素缺少的管理
除PHP1B外，大部分PHP及干系疾病患者（约80%的PHP1A患者、50-70%的PPHP患者及险些所有肢端发育不全患者）均为成年矮小症。总体而言，PHP1A和PPHP患者的最终生高毛病严重，约为-2.5sd。女性均匀身高为149厘米，男性为155厘米。在PHP1B患者中，只管成人身高有很大的可变性，但均匀身高与一样平常人群的均匀身高并无显著差异。肢端骨发育不全患者的成人身高乃至比PHP1A患者的还要矮，均匀身高为-3.5 s.d（-8.8-0.5）。PHP患者的身高毛病随着韶光的推移而发展。少数PHP1A患者在出生几年后成长速率低落，缺少青春期成长突增和成长状态提前停滞。日常实践不雅观察也支持了这一创造（L.d.S . H.J .、A.L .、P.K .、G.M .、G.A.M.-M. O.M .、A.R .和Su.T .，。未揭橥的不雅观察结果）。
骨龄提前超过2.0s.d . 超过十足年事的70%-80%的PHP1A患者.肢端发育障碍患者中同等描述了晚期成长板成熟。骨骼发育不全的严重程度降落了利用骨龄测定预测成人身高的可靠性。我们从实践中理解到，这些儿童的指骨骨骺最早可能在3岁时闭合（A.L .，G.A.M.-M，。A.R.和Su.T . 未揭橥的不雅观察结果）。
大多数PHP1A患者（50%-80%）产生GHRH抵抗，从而导致GH缺少。在一项针对8名PHP1A和GH缺少的青春期前儿童进行的研究中，重组人成长激素（rhGH）治疗提高了成长速率（growth velocity）。值得关注的是，在本研究中，一名雌激素产生被GnRH类似物阻断的女性患者，与未接管该类似物的姐姐比较，其具有长期成长上风。一项关于最终生高和青春期阻滞剂干系性的临床试验（NCT00209235）数据尚未公布。
末了，在产前成长受限的情形下，纵然GH分泌不敷，履历表明利用的rhGH剂量应高于特发性GH缺少儿童常日利用的剂量，例如SGA病患者（L.d.S,A.L，G.M .和A.R未揭橥的不雅观察结果）。总体而言，在就该组患者利用GH治疗或任何其他成长调节治疗提出建议之前，须要额外数据支持。
推举：
3.13 推举在每次对照检讨时（至少每6个月一次）仔细监测儿童的身高，直至达到最终生高（A+++）。
3.14 推举对所有儿童（除PHP1B儿童外）采取平片检讨监测骨骼成熟情形，并在成长状态减速的情形下对所有儿童的GH缺少进行评估。由于大多数患者因GHRH抵抗而涌现GH缺少，因此应对所有患者（常日为3-6岁旁边）进行GH-胰岛素样成长因子1（IGF1）轴的临床和/或生化评估，必要时可重复进行（B++）。
3.15 成长激素缺少症患者应利用重组人成长激素治疗。非GH毛病儿童尚缺少GH治疗结局数据，不敷以形成推举（A++）。
3.16 成人GH缺少者可考虑利用rhGH治疗；然而，缺少该人群受益的详细证据，应根据详细国家的规定进行治疗（B++）。
3.17 出生SGA但未表现出适当追赶成长的PHP患者可能有资格接管rhGH治疗；然而，在异位骨化患者中应谨慎，由于尚无rhGH治疗对骨化演化可能影响的数据（B+）。
性腺功能的改变
1.性腺功能与青春期
在PHP1A的女孩和男孩中，青春期成长突增可能减弱或消逝。虽然这种毛病的根本尚不清楚，但可能与性类固醇天生不敷或骺板过早闭合有关。PHP1B和PPHP的系统数据比PHP1A的系统数据更少，但这些患者被认为性腺功能正常。与PHP1A相似，肢端发育非常和PRKAR1A基因突变患者中，以及PDE4D突变单个患者的轶事宣布中，均描述了对匆匆性腺激素的可变抵抗。此外，只管根本匆匆性腺激素和性类固醇水平在正惯例模内，但月经紊乱在PHP1A女性患者中彷佛很常见。根据专家履历，隐睾在PHP1A患者中高度盛行，因此提出激素抵抗可能在此类PHP1A发病机制中发挥浸染的假设（A.L，P.K，Su.T，A.R，G.M未揭橥的不雅观察结果）。
2.生养和有身
在PHP1A和常染色体显性PHP1B的女性患者中，曾报告过无赞助受孕和顺利受孕；这些受孕在患有PPHP的妇女中更常见，她们分娩的后代患有PHP1A。在少数病例中，报告了不孕或须要利用赞助生殖技能来得到受孕。没有关于哺乳的数据，但是没有详细的报告表明这些患者不能进行哺乳。
3.更年期
尚无PHP及干系疾病女性绝经及其时间的数据。
4.骨质疏松
PHP和干系疾病患者的骨质疏松症患病率未知。在这些患者中，骨丢失可能是由于未治疗的性腺功能减退、PTH长期过量、GH缺少和/或生理性绝经发生所致。PTH对骨的生理浸染紧张是促进骨接管，但对付PHP及干系疾病患者骨中PTH旗子暗记传导毛病的程度尚不完备清楚。这些患者对PTH的骨重修反应（不依赖于维生素D的浸染）彷佛无缺无损，这表明只管接管了钙和维生素D治疗，PTH水平持续升高的患者发生骨质疏松症的风险可能增加。然而，PHP1A患者的骨密度彷佛正常升高，尤其是循环中PTH水平没有过高的患者。
推举：
3.18 应定期进行性成熟的Tanner分期，以监测所有PHP或干系疾病患者的青春期进展（A+++）。
3.19 应对PHP或干系疾病的男性进行睾丸低落和位置评估。隐睾（如果存在）应根据标准建议进行纠正和管理（A++）。
3.20 除非有临床指征，否则不建议对性腺状态进行常规生化评估。涌现性腺功能减退时，应按照与任何其他形式的性腺功能减退相同的标准、剂量和随访利用性激素进行治疗（B+）。
3.21 青春期后，应在每次随访时网络月经史，在女性涌现月经由少或闭经且男性涌现性腺功能减退症状时，应哀求进行生化评估（B+++）。
3.22 如果涌现不孕/不育症，可根据国家指南考虑赞助生殖治疗（A+）。
3.23 对付PHP及干系疾病患者，应从产科角度对自然受孕和引产进行监测，其办法与监测任何其他受孕一样。然而，活性形式维生素D和左旋甲状腺素的剂量可能须要调度。由于局部骨化导致骨盆尺寸减小和髋枢纽关头活动范围减小，阴道分娩的可能性可能有限（A+）。
3.24 低钙血症和甲状腺功能减退的治疗应遵照现行的受孕期甲状旁腺功能减退和甲状腺功能减退治疗指南。应评估新生儿的TSH、钙和磷水平。不禁止哺乳，但建议对婴儿进行密切随访和临床监测（尤其是体重监测）（B++）。
3.25 PHP及干系疾病患者有几种潜在的骨质疏松症风险成分（性腺功能减退、PTH慢性升高和GH缺少）。然而，由于缺少骨折风险增加的证据，因此没有迹象表明须要对PHP和干系疾病患者进行常规双能X线接管法（DXA）丈量。如果诊断为骨质疏松症，则管理应尽可能考虑骨丢失的潜在继发缘故原由（性腺功能减退、绝经后状态或与PTH水平持续升高和GH缺少干系）的治疗（B++）。
其他激素抵抗的管理
以前也曾报告过对通过Gsα偶联受体介导其浸染的其他激素抵抗以及催乳素缺少症；然而，这些非常的临床干系性仍有待确定。早期研究描述存在对降钙素抵抗，随后在病例报告和一小批PHP1A患者中证明了这一创造。专家未揭橥但同等的不雅观察结果表明，在其他激素抵抗中，高降钙素血症（hypercalcitoninaemia）存在于相称一部分PHP1A和PHP1B患者中（L.G，A.L，H.J，G.M，A.R，L.R ，A.H.S，未揭橥的不雅观察结果）。没有已揭橥的证据表明高降钙素血症会导致PHP及干系疾病中具有临床意义的C细胞增生或甲状腺髓样癌。除了一些早期轶事宣布外，没有记录表明PHP1A患者涌现肾上腺对匆匆肾上腺皮质激素（ACTH）抵抗和其他激素抵抗。
推举：
3.26 不推举在PHP和干系疾病患者中进行常规降钙素测定或筛查其他激素抵抗（A+）。
肥胖和其他代谢问题
与肥胖对照组比较，PHP1A伴肥胖儿童的静息能量花费均低落，摄食过度症状与符合BMI的对照组相似，见表。在年事较大（婴儿期晚期、青春期和成年早期）的患者中，这种摄食过度特色彷佛减轻，能量花费彷佛改进到了低–正常水平。因此，成年人的肥胖程度比儿童要低。
除1例PHP1C患者成功接管大麻素受体1型（cannabinoid receptor type 1，CB1）拮抗剂治疗和1例PHP1A患者接管胃旁路治疗的病例报告外，没有关于这些患者肥胖专门治疗的详细报告。
早发性肥胖不仅见于PHP1A患者，也见于PHP1B患者。在一些患者中，体重增加可能在出生后几个月内开始，与在瘦素-黑皮质素通路单基因毛病患者中不雅观察到的情形相似。这一创造强调了须要密切监测所有PHP及干系疾病患者的体重，而不仅仅是PHP1A患者。
动物模型的结果表明，导致肥胖的潜在机制与CNS中的Gsα印迹效应有关。不才丘脑，Gsα通过黑皮质发出旗子暗记，从而影响能量花费。这一创造表明，改变黑皮质素路子的药物可能对PHP和干系疾病患者的体重掌握有效。
就寝呼吸停息是众所周知的肥胖并发症。在一个病例系列PHP1A患者中报告了伴有白天嗜睡的就寝障碍，其发生频率（相对风险高4.4倍）高于无PHP1A且具有相似肥胖水平的受试者。无论潜在机制如何，未经治疗的就寝呼吸停息与影象力和把稳力不集中、心脏病风险增加和葡萄糖代谢受损有关。有效治疗就寝呼吸停息可能会减轻这些风险，乃至改进学校表现。除就寝呼吸停息外，其他肺部疾病（如哮喘患病率增加）也与PHP1A（50%-75%）干系，PPHP和PHP1B。
尚未确定PHP和干系疾病的代谢后果。然而，除肥胖外，在很大一部分患者中还存在葡萄糖代谢受损和高血压。例如，PHP1A患者的胰岛素敏感性降落（涌如今儿童期早期），这彷佛仅与肥胖程度有部分关系。这些数据已在单个病例报告以及两个儿童和青少年小样本系列（年事2-18岁）中公布，但也在日常临床实践中得到证明（A.L，G.A.M，M，A.H.S，A.R，未揭橥的不雅观察结果）。
在10例PHP1A患儿病例系列中，除1例外，所有受试者的HbA1c和空腹胰岛素水平均正常。比较之下，在10例PHP1A成人患者中，4例已被诊断为2型糖尿病，空腹血糖和HbA1c水平高于肥胖对照组，且显示胰岛素敏感性降落。这些创造表明，肥胖以外的成分可能导致这些患者的胰岛素敏感性降落，并且与在PHP1A小鼠模型中不雅观察到的情形同等，在该模型中，葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗是在发病前发生的。
关于PHP和干系疾病的脂质概况，在一小部分PHP1A患者中，胆固醇、甘油三酯和/或LDL水平升高或处于正惯例模的上限。没有关于其他PHP亚型和干系疾病的脂质概况的数据。
末了，在PHP和干系疾病中对血压及其调节的研究很少，可用的稀少数据可以追溯到1980年代。然而，高血压在患有PHP和干系疾病的年轻人中常常不雅观察到。1988年，53%的PHP及干系疾病成人患者报告血压升高，临床定义的PHP1A和PHP1B患者中的患病率相似。最近，报告了一例年轻的PHP1B患者患有幼年型肾素依赖性高血压。在常染色体显性高血压和短趾型E综合征家族中创造PDE3A突变，证明了cAMP旗子暗记转导路子与高血压之间的直接联系，认为这些患者高血压的潜在机制与血管紧缩引起的外周血管阻力增加有关。
推举：
3.27 推举定期监测BMI和饮食行为（表1）。当存在肥胖和/或进食障碍时，乃至在存在正常BMI的情形下作为一种预防策略，应向患者及其家人供应教诲操持和生理支持，由于这些患者的风险很高。饮食咨询应考虑到这些患者的静息能量花费降落（A++）。
3.28 推举对所有PHP及干系疾病患者进行症状评估，如不安份就寝（restlesssleep）、打鼾、把稳力不集中和白天嗜睡，如果存在症状，建议进行多导就寝图检讨（B++）。
3.29 应定期监测血脂和糖代谢（表1） （B++）。
3.30 应利用适当尺寸的袖带定期监测血压（表1）。高血压患者应根据临床指征（B++）进行治疗。
异位骨化的治疗
在PHP和干系疾病，特殊是POH中，尚未系统研究异位骨化的触发环境成分，如创伤、传染和/或代谢或免疫非常；然而，临床履历强烈表明，这些成分不会导致新的骨化。比较之下，在FOP（另一种以异位骨形成为特色的疾病）中，外部成分（如创伤或传染）是众所周知的触发事宜，会导致新骨形成或现有骨的恶化。
系统的文献检索导致了以下不雅观察结果：
➤首先，没有外部成分勾引PHP1A、PPHP或POH患者发生异位骨化。
➤其次，PTH水平或血清钙磷水平与异位骨化的发生不存在干系性。
➤第三，异位骨化常发生于承受高压负荷的部位，如足跟。
➤第四，板样或严重骨化可能在出生后第一年内发生，并逐步陵犯深层组织。
➤末了，据宣布，父系遗传的GNAS突变（紧张是导致蛋白截短的突变）更随意马虎发生异位骨化。
由于这些疾病的罕见性，关于预后的信息有限。目前，尚无治疗或预防异位骨化的有效方法。当病变边界清楚时，可进行异位骨化的手术切除。POH患者中很少涌现这种情形，但对付皮肤骨瘤和与PPHP或PHP1A干系的浅表病变患者，这种疗法可能有效，并取获胜利的长期结果。在大多数情形下，手术切除后会随后复发或涌现并发症。一名儿童因异位骨化导致挛缩后，报告枢纽关头功能复位成功。在严重生长迟缓和功能性强直的情形下或在复发性皮肤溃疡发生严重传染后有时须要截肢。
由于已知双膦酸盐具有抑制骨转换的浸染，因此已提出双膦酸盐可预防术后并发症和骨化复发。只管缺少来自对照试验的数据，但有宣布在5例神经源性或创伤后异位骨化患者中，帕米膦酸钠彷佛可预防复发。帕米膦酸钠也用于POH的单个患者，作为进展性异位骨化的紧张治疗方法，新骨形成明显延迟，而非异位骨本身的改变。在一名有POH样表现的患者中，依替膦酸钠也用于治疗异位骨化，对其进展具有明显的有益浸染，但在另一名有POH的患者中未报告改进。末了，局部利用硫代硫酸钠（topical sodium thiosulfate）已成功运用于高磷酸盐血症家族性骨钙病（hyperphosphataemicfamilial tumoural calcinosis）患者或高磷酸盐血症-骨质增生综合征（hyperphosphataemia–hyperostosis syndrome）患者，异位骨化在临床和放射学上均显著减少。初步数据表明，在继发于PHP或干系疾病的骨化患者中，双膦酸盐也可能延缓异位骨化的进展。物理治疗和细致的皮肤照顾护士仍旧是分别保持运动和防止皮肤破损的最主要的守旧方法。
推举：
3.31 对付所有GNAS突变患者，尤其是父系等位基因（POH和PPHP）突变患者，应在每次访视时通过仔细检讨检讨皮肤骨斑块的存在。应辅导患者及家属进行自查。推举在每次访视时记录以下内容:骨化的位置和大小；枢纽关头受累及运动和骨成长损伤；病变方向于暴露于由于负重而增加的压力的区域（脚和脚踝）；触发事宜的评估（创伤、传染、炎症和手术）；与青春期发育的关系；重组人成长激素治疗情形（A++）。3.32 无指征进行异位骨化的常规影像学检讨（A++）。
3.33 当病变疼痛、有症状、危及枢纽关头或器官功能或正在考虑手术切除时，应根据定位情形，利用CT或MRI对骨化进行成像（A++）。
3.34 当异位骨化的根本诊断值得疑惑且FOP已被打消时，没有对病变进行活检的禁忌症，由于没有证据表明炎症或创伤会导致PHP和干系疾病中异位骨化的进展（B++）。
3.35 物理治疗和细致的皮肤照顾护士是预防异位骨化发生和/或发展的最主要方法。存在与疼痛和/或运动障碍干系的界线分明的浅表病变时，应考虑手术切除。患者应转诊至具有异位骨化治疗履历的外科年夜夫处。在枢纽关头周围的广泛骨化中，避免固定（通过石膏模），由于这可能会导致枢纽关头强直（B+）。
3.36 没有证据支持在无症状异位骨化的初次或围手术期治疗中利用非甾体抗炎药、双膦酸盐或类固醇（B+）。
短趾和矫形问题
1.骨骼并发症
短指畸形可能导致PHP1A儿童涌现风雅运动技能（如书写）困难，从而须要在儿童早期尽进行职业治疗做事。在PHP1A和PPHP患者中不雅观察到腕管综合征的高发生率（67%的PHP1A患者报告有症状，而普通人群为15%）。
在PTH-PTHrP通路的不同疾病中已描述了其他骨骼特色，如马德隆（Madelung）变形、脊柱狭窄、肢端骨质溶解（acroosteolysis）、长骨皮质不规则和胫骨内生软骨瘤（metadiaphyseal enchondromata）或短肱骨（short humerus）和波折挠骨（curved radius），以及其他颅面特色如范例的梨形鼻（pear- shaped nose）、长而扁平的人中（philtrum）、薄上唇和后缩下颏（receding chin）和趾骨锥形骨骺。根据功能后果，患者可能须要进行矫形外科手术。
末了，许多儿科患者有复发性中耳炎病史，须要行鼓膜置管术或鼓室成形术。
2.口腔并发症
PHP和干系疾病患者的口腔表现有多种，包括再生障碍、釉质薄伴牙髓腔扩大、发育不全、牙齿缺失落、牙髓钙化、多颗蛀牙、多颗未萌出牙或延迟萌出牙、前牙拥挤、前牙开合（anterioropen bite）、牙龈增生、牙龈炎伴自发性出血和疼痛。家族性非综合征性原发性牙齿萌出失落败在PTHR1和PTHrP88突变的患者中也有描述。
推举：
3.37 除了用于短指畸形的诊断和表征外，还应保留对临床疑惑有特定骨科畸形（orthopaedic malformation）或功能障碍的患者进行进一步的特定放射学检讨，尤其是在存在神经系统体征或症状的情形下。严重短指症患者应接管对其风雅运动技能的正式评估，并在有指征时得到适当的矫形装置（即分外鞋和矫形鞋垫）（A++）。
3.38 对付罕见的骨科或神经系统表现，应供应详细的多学科评估和治疗:椎管狭窄、双侧股骨骨骺滑脱、颞下颌枢纽关头强直、早熟性脊柱侧凸、Chiari畸形I型和颅缝早闭（cranialsynostosis）（A++）。
认知功能管理
PHP1A患者表现为精神运动和认知非常，定义为发育迟缓和学习障碍史，韦氏智力量表评分（Wechslerintelligence scale）表现低落，精神症状发生率增加，可能是该疾病或长期低钙血症的结果。
一样平常而言，发育特色显示全身发育迟缓、精神运动迟缓、言语迟缓或须要助理西席和校外帮助均有报告。能力智商（performance IQ）比言语智商（verbal IQ）受影响更大。PHP1A患者的智力残疾彷佛比PPHP患者更为普遍，这表明Gsα在大脑中存在印迹（imprinted）。应考虑由于器质性CNS改变，特殊是Chiari畸形1型引起的神经系统表现或真正的神经精神表型的存在。末了，肢端发育不全患者的认知障碍和发育迟缓的患病率和严重程度各不相同，但缺少详细的临床描述。
推举：
3.39 考虑在诊断时或学龄前转诊至神经心理学家处进行神经认知和/或行为评估，尤其是对付PHP1A和因PDE4D突变导致肢端发育不全患者，以及在其他适当情形下（例如，患者涌现认知障碍症状）。还应考虑所需的额外测试和支持（A++）。
恶性肿瘤风险
三个病例报告描述了PHP或干系疾病与恶性肿瘤共存:PHP1A伴小脑毛细胞星形细胞瘤、PHP1B伴骨肉瘤以及POH伴髓母细胞瘤。然而，尚未开展旨在确定PHP及干系疾病中肿瘤风险的大规模研究。一项丹麦利用丹麦国家患者登记处（the Danish National Patient Registry）的数据，审查所有诊断为PHP或干系疾病（临床和/或基因确诊）的患者，以确定其去世亡率数据和并发症风险。在总计60例病例中，创造PHP或干系疾病患者发生神经精神疾病、传染、癫痫产生发火和白内障的风险增加，而其发生肾脏、心血管和恶性疾病及骨折的风险与一样平常背景人群相似。当仅剖析具有遗传验证的PHP或干系疾病的亚组时，得到了相同的结果。
可能假设在PHP1B和MLID患者中存在肿瘤风险增加，紧张是与Beckwith–Wiedemann综合征干系的MLID患者，Beckwith–Wiedemann综合征是一种以胚胎肿瘤为特色的成长障碍。然而，迄今为止网络的少数数据未报告PHP1B和MLID患者有任何肿瘤。
推举：
3.40 没有数据支持建议对PHP和干系疾病中的恶性肿瘤进行特异性筛查（A+++）。
结论
PHP及干系疾病患者从幼年到成年面临着各种各样的问题。个中包括可能与癫痫产生发火干系的矿物质代谢潜在严重改变、导致甲状腺功能减退的激素抵抗引起的其他内分泌毛病、性腺功能减退和GH毛病、独立于激素状态的成长障碍、伴有潜在严重活动能力受限的异位骨化、骨骼问题以及认知和精神运动障碍。这种高度异质性的临床表现使得这些疾病必须采取多学科方法，由于须要非常专业的专业知识来管理PHP和干系疾病的许多临床方面和潜在并发症。
此外，这组疾病由不同且繁芜的遗传和表不雅观遗传毛病引起，因此对付患者及其家人和年夜夫来说，建立精确的分子诊断可能既困难又耗时。急迫须要聚拢力量和患者行列步队，以履行登记，提高对疾病自然史的认识，更好地理解这些临床异质性但仍密切干系的疾病之间的联系，此外，研发新的治疗方法。
本文以已揭橥的证据和专家见地为根本，是关于PHP及干系疾病诊断和治疗的第一份国际共识声明。这67项推举适用于所有有临床诊断的患者，独立于分子诊断。然而，在一些患者中，识别潜在的遗传或表不雅观遗传毛病可能有助于临床年夜夫探求特定的临床表现，并进行相应的适当治疗。大多数情形下须要多学科方法，表1总结了紧张干预方法及其时间。
鉴于缺少强有力的循证数据，特殊是在这些患者的管理方面，急迫须要国际互助和着眼于自然史、疾病分类和治疗结果的长期临床试验。
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译者先容 陈康年夜夫 ●中国公民解放军总医院内分泌科副主任医师、医学博士 ●紧张从事内分泌代谢疾病的临床和根本研究事情 ●参与国家重大科技专项、国家863操持课题等基金项目多项 ●目前兼任中华医学会内分泌学分会青年委员会副主任委员、高尿酸学组委员 ●北京医师协会内分泌代谢医师分会理事，北京医学会糖尿病分会青年委员
