epubphp技巧_难溶性药物增溶的底层逻辑弹簧与降低伞

撰文：木下土

随着最近的科学进步，如结合组合化学的高通量筛选；靶蛋白的X射线衍射和打算化学，我们现在对小分子如何与靶结合有了更多的理解。
因此，识别具有治疗潜力的“苗头化合物”变得更加随意马虎。

与此同时，利用蛋白质组学、基因组学乃至基因编辑等一系列新方法创造和验证的可药用靶点数量也大幅增加。
人们认识到，利用此类创造工具常日会识别出更高比例的亲脂性、高分子量和难溶性分子，这些分子不符合5规则。
只管对行业来说是积极的，但这些变革增加了研发管道中涌现物理化学性子较差（低溶解性、高logP、高分子量）的候选药物的数量。

因此，在药物研发过程中，由于口服生物利用度不敷，失落败的风险更高，这意味着治疗和经济潜力的丢失。
据宣布，大约40%的商业药物属于难溶性药物。
将这一趋势扩展到那些仍在开拓中的化合物，80%至90%的化合物“不易溶解”。

在药渡之前的文章中，写过干系增溶文章，可供读者拓展阅读：

药物的溶解性，渗透性以及稳定性影响着口服药物接管和药物体内暴露量，进而导致药物的疗效问题。
对付药物制剂开拓来说，药物接管渗透性和稳定性问题，更多的通过化合物改造策略去办理，而水溶性差的化合物对付制剂开拓虽然是一个巨大的寻衅，但也不是无计可施。

如诸多增溶策略频频上场去办理药物难溶性问题，如涉及改变API的化学形式，如通过

（1）成盐；

（2）共晶；

（3）前药或者配方方法；

（4）助溶剂、潜溶剂和增溶剂；

（5）胶束体系；

（6）颗粒尺寸减小；

（7）包合浸染；

（8）固体无定形分散体，其通过诸如热熔挤出（HME）、喷雾干燥分散体（SDD）、共沉淀或脂质制剂。

在探索提高溶解度和口服接管的各种策略中，创建过饱和制剂配方已被证明是一种有效的方法。
在过饱和状态下，当制剂暴露于胃肠液中，药物浓度超过平衡溶解度。
原则上，高药物浓度会增加口服接管。

众所周知，药物多以被动扩散的办法超过小肠上皮细胞磷脂双分子层，该跨膜办法遵照Fick第一定律，药物跨膜的速率和药物在胃肠道接管部位的药物浓度密切干系；纵然对付药物为外排底物的情形下，饱和的胃肠道药物浓度可以通过饱和外排载体，提高药物接管量。

然而，由于药物在高浓度过饱和下是一种热力学亚稳态，构成了沉淀的驱动力，药物具有在被接管之前有可能在体内快速沉淀的趋势，导致生物利用度降落。

图1.弹簧-降落伞征象示意图

过饱和给药系统在提高药物生物利用度方面的临床效益将在很大程度上取决于勾引过饱和状态的稳定性，取决于药物的沉淀动力学。
因此，在设计过饱和制剂时，通过防止药物在接管前沉淀，将药物在体内保持在过饱和浓度是至关主要的。

对过饱和度、沉淀和可能的沉淀抑制进行适当评估是过饱和给药系统有效开拓和优化的关键。
沉淀抑制剂已被广泛探索用于将药物坚持在过饱和状，它们可以在一段韶光内抑制或延迟药物沉淀，从而许可足够的接管以提高口服生物利用度。

当暴露于胃肠道的水性环境时，过饱和制剂能够勾引过饱和的药物浓度。
必须产生并保持过饱和状态，药物才能在所需的韶光内被接管。
制剂性能取决于许多成分，包括所利用的加工技能、化合物的物理化学性子以及形成和坚持过饱和药物溶液的趋势。
过饱和状态的产生和坚持的观点常日由“弹簧和降落伞”理论描述（图1）。

PART.01 弹簧（Spring）

药物热力学不稳定的过饱和溶液常日由能量较高的药物形式（“弹簧”）产生。
可勾引产生过饱和溶液的制剂常日分为两类：（1）高浓度溶液和（2）由于形态、粒度和/或润湿性的变革而形成的高能和/或快速溶出的固体形式（表1），包括无定形形式、结晶盐形式、共晶、纳米颗粒、潜溶剂系统、固体分散体和脂质制剂。

表1.水溶性较差化合物的超饱和配方

个中，固体分散系统编制剂已被广泛用于提高水溶性差的药物的口服生物利用度。
采取这些方法开拓的几种产品已在商业上取获胜利。
原则上，结晶药物转化为无定形形式，无定形药物分散到一种或多种聚合物的亲水性载体基质中，或完备溶解在聚合物基质中。

此类聚合物的实例包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙二醇（PEG）、纤维素衍生物和表面活性剂，如Pluronics、TPGS和十二烷基硫酸钠（SDS）。

无定形药物比结晶态药物具有更高的溶解度，从而改进了水溶性差的化合物的口服接管。
亲水性载体在提高药物溶出的润湿性和表面积以及稳定亚稳态方面发挥着重要浸染。
当制剂暴露于胃肠道时，精确选择聚合物可以在体内产生过饱和药物浓度，并抑制随后的沉淀。
具有纳米构造的固体分散体可以通过增加表面积进一步增加药物的表不雅观溶解度。

除了固体分散方法外，脂质制剂常日用于制备过饱和制剂。
一样平常来说，药物完备溶解在各种油中，如甘油三酯和稠浊甘油酯。
一旦这种制剂暴露在水性环境中，就会产生过饱和的药物浓度，并且药物在胃肠道内永劫光保持在溶液中。
从将药物溶解在可油中的最大略配方，到油、表面活性剂（水溶性或水不溶性）和亲水性溶剂的组合，脂质配方表现出不同的药物沉淀方向。

PART.02 降落伞（Parachute）

为了从过饱和状态中获益以增加接管，药物必须永劫光保持高浓度。
这可以通过利用沉淀抑制剂（“降落伞”）暂时抑制药物沉淀来实现。
过饱和度（S=CB/CS，个中CB是总溶质浓度，CS是溶剂中溶质的饱和浓度）是沉淀的驱动力——过饱和度越高，沉淀就越快。

已经探索了大量辅料作为沉淀抑制剂，通过滋扰成核和/或晶体成长来抑制和/或延缓药物沉淀过程。
这些辅料包括纤维素聚合物、表面活性剂和环糊精等。
体外方法常日用于筛选此类沉淀抑制剂，沉淀抑制剂的制剂开拓可以从早期创造到批准后进行改进。

设计和开拓过饱和制剂的关键是确定“弹簧”和“降落伞”的最佳组合。
弹簧和降落伞理论的一个代表性例子已经利用的固体口服制剂来改进塞来昔布的口服接管。
结合结晶成盐（弹簧）和沉淀抑制剂（降落伞）供应了增强的溶出特性和更高的口服生物利用度。

狗PK（药代动力学）研究表明，含有TPGS/羟丙基纤维素（HPC）或PluronicF127/HPC的塞来昔布制剂能够在狗体内快速接管，供应完备（100%）的生物利用度，而商业制剂仅显示40%的生物利用率。

PART.03 总结（Summary）

在药物的各种给药路子中，口服给药是最常用的。
它具有本钱效益，对患者来说很方便，从而使患者的允从性非常高。
各种剂型可用于口服递送，包括固系统编制剂如胶囊和片剂，以及液系统编制剂如溶液、混悬剂和糖浆。
活性药物身分（API）要发挥其药理浸染，必须从制剂中开释出来，并从胃肠道（GI）接管到系统循环中，在系统循环中运送到其生理目标。

药物生物利用度取决于其在胃肠道环境中溶解并穿过肠膜的能力。
正是从这两个参数（溶解性和渗透性）中产生了生物药剂学分类系统。
药物溶解性对付口服制剂生物利用度的限定成分逐渐成为制剂开拓的热点和难点。

增溶策略如弹簧般，通过药物快速溶出或提高表不雅观溶解度的办法，使药物在胃肠道接管部位以过饱和药物溶液的形式存在，但是如何坚持药物过饱和韶光，提高药物在接管窗的持续韶光将是增溶制剂发挥浸染的关键环节。
通过添加沉淀抑制剂，药物饱和浓度如降落伞般逐步降落。
弹簧-降落伞的联合之下，药物接管得到提高，进而破除难溶性药物的接管禁锢。

编者按：

面对新创造的可药用靶点所带来的物理化学性子寻衅，我们须要不断创新和完善药物制剂开拓策略。
通过合理利用过饱和制剂配方、增溶策略以及其他前辈的制剂技能，我们有望打破难溶性药物的接管壁垒，创造出更加安全、高效的治疗选择。

参考文献

1.Price DJ, Ditzinger F, Koehl NJ, Jankovic S, Tsakiridou G, Nair A, Holm R, Kuentz M, Dressman JB, Saal C. Approaches to increase mechanistic understanding and aid in the selection of precipitation inhibitors for supersaturating formulations - a PEARRL review. J Pharm Pharmacol. 2019 Apr;71(4):483-509. doi: 10.1111/jphp.12927. Epub 2018 May 16. PMID: 29770440.

2.Xu, Sen and Wei-guo Dai. “Drug precipitation inhibitors in supersaturable formulations.” International journal of pharmaceutics 453 1 (2013): 36-43 .

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