phpstromephp模板技巧_2018诺贝尔心理或医学奖给错人了吗

文章目录 [+]

►2018年诺贝尔生理或医学奖颁发给Allison和Honjo，引起热议

撰文 | 刘海坤（德国癌症研究中央）

phpstromephp模板技巧_2018诺贝尔心理或医学奖给错人了吗｜分析批驳

知识分子为更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

（图片来自网络侵删）

● ● ●

2018年10月1日，正值中国国庆节期间，诺贝尔生理或医学奖颁布，安德森癌症中央教授James Allison和日本京都大学教授Tasuku Honjo因肿瘤免疫治疗而均分名誉。
这项众望所归的抗癌造诣，得到了科学界最崇高的名誉。

但犹如很多诺贝尔奖的颁布每每伴随争议一样，这一次也不例外，尤其是在华人社会和学术圈。
为什么引起争议呢？为什么治疗效果远不及PD1/PD-L1抗体的CTLA4抗体疗法的创造者能独享一半诺贝尔奖？这次争议与诺奖的其他争议有何不同？

►两种基于免疫检讨点的疗法

图片来自nobelprize.org

在笔者看来，目前人类波折而又辉煌的科学抗癌征程上有三项精彩的造诣：

第一是癌症预防，最范例的代表是笔者所在的德国癌症研究中央的Harald zur Hausen（2008年独享一半诺贝尔奖，另一半付与法国HIV创造者）不惧质疑与嘲讽，末了分离并证明人乳头瘤病毒（Human Papilloma Virus）是宫颈癌的致病首恶，现在可以预防宫颈癌的HPV疫苗已经让无数女性受益。
因病毒传染，直接或间接致癌的最好对应方法该当便是疫苗防疫。
第二大造诣是靶向治疗，名气最大确当属因电影“我不是药神”而在中国盛行的“伊马替尼”（Imatinib），这类被称作“聪明药物”的特点是靶向癌细胞特有的突变，避免了放化疗等非选择性的药物副浸染，伊马替尼的服用者虽然须要长期用药，但慢性髓性白血病因此变得可控，不再恐怖。
但实际上靶向治疗癌症最好的代表是针对急性早幼粒细胞白血病的（Acute Promyelocytic Leukemia）、源于中国的治疗方案——三氧化二砷联用全反式维甲酸（ATO+ATRA）。
两者联用靶向致癌领悟蛋白PML/RARA，可使患者病愈，且停药后不会复发，是高恶性癌症可被彻底治愈最经典的案例。
这项经典的从根本科研到临床运用的研究，中国科学家张亭栋、王振义等有重大贡献。
这项研究目前还没有得到诺贝尔奖的认可。
第三大造诣是今年的诺贝尔奖主角——免疫治疗，尤其是PD1/PD-L1抗体治疗，达到的临床效果没有其他任何一个抗癌药物可与之争辉，可以说到目前为止，PD1/PD-L1抗体是人类抗癌史上最伟大最成功的药物，而且它的成功也刷新了我们对癌症发生的认知，人类与癌症的斗争也将因此而进入新的阶段。
这项造诣得到诺贝尔奖的认可是天经地义。

在诺贝尔奖宣告之后，已有很多中文和英文媒体对争议进行了宣布，争议确当事人有的也进行了回应。
笔者根据评奖委员会的角度来进行论述和谈论其颁奖人选择的情由是否合理，感兴趣的可阅读诺贝尔奖官方公布的详细资料（Scientific Background：Discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation）。
该文献基本阐述了他们对本次诺奖工为难刁难解读和评判。

CTLA-4的创造进程

诺奖委员会公布的阅读资料比较客不雅观地阐述了他们眼中的免疫治疗的历史、沮丧、迷失落。
激活免疫系统治疗癌症是很多免疫学家的梦想，而上一代抗癌药物里最有代表性药物之一滋扰素（Interferon）就有激活免疫系统的浸染，而且到现在还在癌症治疗领域发挥着浸染。
但此类药物基本没有特异性，靶点浸染机制繁芜，药物副浸染巨大，而且对大多数癌症的疗效并不显著。
另一个思路因此美国国家癌症研究所的Steven A Rosenberg为代表的T细胞疗法，时常有令人印象深刻的临床案例宣布。
但可以说，1990年代之前，没有人找到有效且特异利用人体免疫系统抗癌的真正打破口。
华人肿瘤免疫学家陈设平在此阶段就已开始探索肿瘤免疫，并于1992年在Cell杂志上发文，证明免疫共刺激CD28或CTLA-4有抗肿瘤的效果。
这次诺奖委员会在引用他的事情时人名写对，但文献引用出错。

这个领域第一个关键分子是免疫负调控因子CTLA-4的创造。
1987年，Pierre Golstain实验室克隆出CTLA-4基因，1994和1995年两篇论文宣布CTLA-4是T细胞的负调控因子，这个结果让人想到可抑制CTLA-4来激活T细胞。
而加拿大华人著名科学家麦德华（Tak Mak）的团队和Arlene Sharpe的团队分别在Science和Immunity宣布CTLA-4基因敲除小鼠患有严重自体免疫疾病，真正夯实了CTLA-4是T细胞的负调控因子的结论。
作为免疫名家的麦德华教授之前第一个克隆了被誉为免疫生物学“圣杯” 的T细胞受体（TCR）基因，贡献巨大，但至今没有得到主要国际奖项的认可。

诺奖委员会之后的论述显示，他们认为之后的主流科学家该当没有考试测验把这个免疫学的关键进展引入到癌症治疗里来。
这里写到“While some investigators used this new knowledge to develop treatments for autoimmunity （Lenschow et al., 1992）, Allison followed another path. In spite of all the previous failures, he intended to find a cure for cancer. He attempted to block the negative effects that CTLA-4 induced, thereby unleashing an immune response” 。
之后大篇幅地描述了1996年当时还在加州伯克利大学的Allison揭橥的一篇关键论文，这篇论文显示CTLA-4抗体可激活肿瘤免疫并打消移植在小鼠体内的肿瘤。
并总结出4个结论：1）该论文证明了抑制CTLA-4可激活T细胞的抗肿瘤反应；2）纵然是小鼠体内已天生肿瘤后再处理也有效；3）肿瘤打消后得到的持久的免疫反应；4）两种肿瘤都有效。

因此，诺奖委员会认为，这项事情代表了肿瘤免疫治疗一个新观点的出身，也便是今后一统江湖的所谓“免疫检讨点抑制”抗肿瘤理论。
这个判断符合大多数主流科学家的认知，而之后在各大杂志努力宣扬的Allison也基本被认为是“免疫检讨点理论”之父。

►图一：CTLA-4抗体（lpi）转移玄色素瘤病人三期临床结果。
A图是病人生存结果，B图是无进展生存。

但这项事情并没有很快地导致CTLA-4抗体进入临床，这是由于CTLA-4敲除小鼠严重的自体免疫反应让药物公司望而生畏。
Allison在此事上的坚持不懈被人称道，直到后来2010年发布的第一个III期临床试验结果显示，CTLA-4抗体的确能够显著延长玄色素瘤病人的存活（图一）。
2011年，FDA和EMA立即批准了CTLA-4抗体作为处理玄色素瘤病人用药，同年另一个III期临床试验显示类似的结果。
值得一提的是，这两个临床实验结果显示病人存活延长了3-4个月旁边。
而且也的确如小鼠模型显示，CTLA-4抗体有不容小觑的副浸染，这是该药的紧张毛病之一。

如果故事就此打住，肿瘤免疫治疗的效果不比同期创造的靶向治疗肿瘤突变BRAF600E（突变阳性玄色素瘤病人延长存活3-4个月）及其他抗癌药物精良很多，而且被批准的适应症目前局限在玄色素瘤，以是CTLA-4抗体并不能被称为划时期的抗癌药物，那么诺贝尔奖委员会以是为的由此而出身的“免疫检讨点理论”也不能说是影响巨大的抗肿瘤理论。
而癌症生物学领域此前已有很多久经考验的基本理论了。

PD-1/PD-L1通路的创造

但随后一个明星药物的涌现让统统变得不同。
这便是PD-1抗体。

Honjo和麦德华一样都是免疫名家，有几项创造是教科书级别，他的实验室在1992年克隆了PD-1，由于此基因在正在去世亡中的细胞表达，以是被其命名为程序凋亡蛋白1（Programmed cell death 1），1994年Honjo申请的一份专利（US5698520A）也显示他当时相信PD-1是调控细胞凋亡的蛋白。
这是科学界常见征象，新创造的基因功能不清楚，命名跟功能完备不相关的例子不胜列举（比如著名的肿瘤抑制蛋白p53在克隆之后长期被认为是致癌基因）。

之后Honjo创造PD-1基因敲除小鼠有微弱自体免疫疾病方向，以是PD-1被认为是类似于CTLA-4的免疫负调控因子。
但PD-1基因敲除小鼠的表型比起CTLA-4小鼠弱很多。
对研究者可能不算好，但对付把它作为肿瘤治疗靶点来说确是极好的迹象。
PD-1作为一个受体蛋白，它的配体及全体调控免疫的通路的鉴定对免疫大家Honjo来说显得尤其主要。

而这时，陈设平已从决定要砍掉肿瘤免疫项目的百时美施贵宝重回学术界，他在探求新的免疫共刺激调节因子时于1999年克隆并宣布了B7-H1，但未创造B7-H1便是PD-1的配体。
不过陈设平在此时已经创造B7-H1能勾引T细胞去世亡，而且该基因在少数正常组织里也有表达，以是陈设平认为该蛋白与可能参与免疫系统的负调控。

最近有一群匿名的教授批评这篇论文，认为陈设平这篇论文走错了方向，误导了研究，才导致其错失落今年诺奖，言之凿凿。
事实上，陈设平这篇克隆B7-H1的论文建议的研究方向便是免疫抑制负调控。

在科学的前沿，每一次假说验证都是对未知的考试测验，用今日的知识去嘲讽科学家在探索期所走的弯路肯定不是科学家。
由于每个科学家都走过很多弯路。
真正知道肿瘤免疫领域的主要问题和方向的华人并不多，由于免疫和癌症分属两个巨大的领域，而能在这两个领域间来去自若的门槛非常高。

2000年，Honjo和身在哈佛医学院的Gordon Freeman 和Clive Wood揭橥了一篇找到PD-1配体的论文，探求方法和陈设平克隆B7-H1的方法基本一样，用B7的同源序列去探求。
结果钓出了一样的东西，不过他们把此基因命名为PD-L1，并证明了PD-1和PD-L1结合并导致免疫抑制，因此这个通路的鉴定与陈设平的创造有了一个很好的衔接。

笔者查阅专利信息时创造，1999年，Freeman和Wood就申请了关于PD-L1的专利，当时他们称为B7-4，笔者推测他们可能是独立创造的基因，但1999年陈设平组率先揭橥了却果并认为这个蛋白可以勾引免疫抑制。
Freeman和Wood后来与 Honjo互助在2000年确定了PD-1/PD-L1的相互浸染，这是一个新的类似于CTLA-4免疫负调控通路。

谁最早创造PD-1/PD-L1通路可抗肿瘤

问题的关键来了，谁第一个证明了阻断PD-1/PD-L1可抗肿瘤？这并非显而易见的问题，如果抗肿瘤须要一定T细胞的活性和数量，那么PD-1小鼠的相对弱的自体免疫表型表面可能PD-1/PD-L1不是一个明显优于CTLA-4的靶点。
当时还不知道实际是PD-L1被肿瘤细胞特意高表达而导致激活PD-1/PD-L1通路，这和CTLA-4代表的路子有着根本不同。
Honjo在获奖时也说，他的兴趣在免疫调节，开始没想过做肿瘤研究。

2002年6月，陈设平组在Nature Medicine宣布了第一个靶向抑制PD-L1的肿瘤免疫实验结果。
首先创造了PD-L1在多种人肿瘤细胞里高度表达，现在检测PD-L1的表达已成为PD-1临床运用的最主要指标之一。
同时，这篇论文还显示肿瘤细胞过表达PD-L1会抑制T细胞，从而体内证明了PD-L1靶点肿瘤免疫抑制的功能。
最主要的是，如果用PD-L1抗体处理带瘤的小鼠，可抑制肿瘤成长。
这是靶向PD-1/PD-L1通路的第一个肿瘤免疫治疗实验，而且也基本建立了PD-1/PD-L1靶向的基本范畴，即肿瘤细胞高表达PD-L1，结合T细胞里的PD-1可触发免疫抑制。
而肿瘤进化过程中选择高表达PD-L1，这是一种免疫逃逸行为，与CTLA-4浸染机制完备不同，由于CTLA-4这套免疫抑制并没有被肿瘤特异的激活。
这也解释，肿瘤细胞可能非常依赖于PD-L1过表达而产生的免疫抑制，而正常细胞表达相对较弱，靶向这个通路可能不会有很大的副浸染。

可以说，这篇论文是PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗的开山之作，是该领域最主要的论文。
当时PD-1/PD-L1的研究者没有文献证据显示他们在陈设平之前考试测验了抗肿瘤实验。
而在陈设平这篇论文之前，PD-1/PD-L1的所有研究局限在免疫调节及通路的完善，免疫的领域已经够大，以是Honjo等兴趣在此并不奇怪。
由此看来，陈设平团队的这篇论文打开了PD-1/PD-L1通向癌症领域的大门。
这项事情也是目前来看陈设平一以贯之研究肿瘤免疫最主要的收成。
这是第一次实验证明这个思路治疗癌症有效，而且为临床实验建立了可借鉴的模版。

同年8月，Honjo和京都大学的Minato互助，利用院士快速通道在PNAS揭橥了类似结果，通讯作者是Minato，让笔者诧异的是，这篇文章没有引用任何陈设平的文章，包括前面提到的Nature Medicine论文。
这丝毫不符合科学文献引用规范。
Gordon Freeman 和Clive Wood这一阶段没有肿瘤文章揭橥。

在诺贝尔奖委员会的论述里，他们把这两篇论文作为PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗奠基性论文，还额外提及Minato论文提到了CTLA-4抗体联用的可能。
至此，PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗最主要的实验已经完成，从根本机制到肿瘤治疗证明。
之后陈设平和Honjo还连续作为紧张研究者推进PD-1的肿瘤免疫研究。

值得一提的是，Honjo对专利非常在意，他先申请过前面所述的用PD-1调控凋亡的专利，2001年又申请了一个覆盖极广的靶向PD-1的专利（EP1445264A1）。
PD-1抗体药物之一Opdivo基于的两个抗肿瘤专利（US8728474，US9073994）来源于Honjo研究组。
专利优先权日比陈设平抗肿瘤实验的论文上线晚了一个月，而和Honjo互助鉴定PD-1配体事情的Freeman和Wood的所有关于PD-1/PD-L1的专利都没有Honjo的名字。
而从一份Danna-Farber癌症研究所与拥有Honjo专利的ONO公司及百时美施贵宝的专利轇轕材料来看，Freeman独立的克隆了PD-L1，和Wood互助创造了PD-1/PD- L1的相互浸染，而Honjo只是为此供应了PD-1的质粒。
同期的陈设平在梅奥申请了一系列关于PD-L1的专利。
环绕着PD的专利纷争丝毫不逊CRISPR。

从现有证据，我们可以说Honjo创造了PD-1及其抑制免疫功能，而陈设平则先创造了PD-L1及其免疫抑制功能，Freeman和Wood互助创造了PD-1/ PD-L1的相互浸染。
而陈设平是实验验证抑制PD可以抗肿瘤的第一人。

后来的事情众所周知，PD-1抗体因其卓越的临床效果已成为超级明星抗癌药，被批准治疗超过10多种癌症，这个名单还会增加，治疗的效果远远超过之前任何抗癌药物，疗效超过多种发病机制和癌症类型，而且真正的长期效果包括治愈的比例由于进入临床韶光太短还不能完备判断。
这解释高表达PD-L1进行免疫逃逸是肿瘤发病的最基本机制之一。

近日，陈设平和同事在《细胞》杂志揭橥前瞻性论文对免疫疗法进行了仔细梳理比较及展望，表1是他列出的对目前几种免疫疗法的疗效及副浸染的比较，并提出“免疫正常化”才可能是PD药物的真正浸染机制。
PD药物相对付癌细胞的高特异性让其拥有了靶向治疗药物的一些特色，癌细胞敏感而正常细胞相对不敏感，以是副浸染较小。
而今后基于此的研究极有可能连续扩大癌症治疗的战果，而同时这也提示，癌症发生过程中一定在某个阶段触发了PD通路介导的免疫抑制。
以是这方面的持续研究很有可能同时也为癌症生物学贡献一项新的癌症发生的基本理论。

►表1：几种免疫疗法的反应率和副浸染比较，箭头指示均匀值。

为什么会导致误判呢？

科学上判断谁做了什么不难，以揭橥文献为主。
诺贝尔奖委员会把事实理得很清楚。
但判断主要性非常困难。
这不像用天平称重那么大略，里面有很多的主不雅观成分，态度及不为人知的游说和个人利益。

如果本次诺奖说发给免疫根本研究，那么所谓免疫负调控的创造是否值得诺贝尔奖就值得谈论，获奖人也不该是二人。
而且很明显获奖是由于肿瘤的免疫治疗效果太刺目耀眼，是PD-1抗体结果太刺目耀眼。

那么，是由于“免疫检讨点抗瘤理论”？看起来更像，从其行文和对这两人学术成果的判断也可以看出。
那么我们问一下，如果此理论这么靠谱，为何只有PD-1的效果这么好，而别的所谓基于免疫检讨点的药物的疗效目前没有一个和PD-1处在同一个级别？诺贝尔奖委员会为了支持自己这一不雅观点，还特殊强调了PD-1抗体和CTLA-4抗体联用的未来前景，但他们只是选择的引用了2017年一个临床实验的部分结果。

►图2:诺奖委员会引用的PD-1抗体和CTLA-4抗体联用结果

而真正结果如图3所示，一半病人（没有BRAF突变的病人）联用不比单用PD-1抗体效果好，理论依据很明显是有缺陷的。
另一方面，有病人可以联用受益代表这两个药物浸染机制并不重合。
2015年4月，Allison和Sharma在《科学》杂志撰文展望肿瘤免疫未来，他们也公开承认了CTLA-4和PD通路是在机制上完备不同的免疫调节通路。
并将此作为推进两个药物联用的主要情由。
PD通路是在肿瘤特异性的免疫抑制通路，以是PD-L1的表达才可以在临床上为病人是否可以利用PD而供应依据（这个目前有一定辩论，但也和临床考验精确度不足有关）。
而相对而言，CTLA-4并非肿瘤特异。
但联用会让有副浸染的人群大幅度增加，这个策略会不会受到临床一线的真正采纳值得不雅观察。

►图3, 蓝色是PD-1抗体, 绿色是CTLA-4抗体，黄色是联用。

诺贝尔奖历来的争议

笔者隐约地以为，这是一个没经学术界广泛接管并多方验证的不成熟的“免疫检讨点理论”成功摘取了抗癌史上最成功的明星药物的科学光环的故事。

美国科学家主导的诺奖风向标拉斯克奖2015年付与Allison一人，2014年美国硅谷富豪帮助的打破奖肿瘤免疫也只是Allison一人。
直接忽略一条机制完备不同而且临床效果惊艳的PD-1/PD-L1科学家的贡献。
之后亚洲的两个想出名的新秀奖授奖时加上了Honjo。
直到今年的诺贝尔奖。

诺贝尔奖争议很多，巨大的缺点自己官方网站上也会承认。
但事实是评价科学事实科学家可以理性地讲科学，但牵扯到名誉归宿，科学大奖，科学界的判断就不一定是基于理性和明显的事实。

美国超级明星科学家Robert Gallo两次得到拉斯克奖，第二次是1986年奖给他1984年报告创造HIV。
拉斯克委员会直接忽略1983年法国人Luc Montagnier和Françoise Barré-Sinoussi年创造HIV论文的事情，把Gallo当作唯一受奖者。
1989年一个调查疑惑Gallo所创造的HIV是法国科学家寄给他的样品。
后来还引起一系列调查证明Gallo的样品来自巴斯德所。
2008年诺贝尔奖与HPV共同获奖的是Luc Montagnier和Françoise Barré-Sinoussi，在美国学界引起轩然大波，称诺奖委员会不公。
浑然忘了自己在授拉斯克奖时的令人惊诧的偏幸。

2011年，诺贝尔生理或医学奖付与先天免疫，很多免疫学家联名致信Nature对结果不满，认为漏掉了耶鲁大学的 Ruslan Medzhitov，联名信的第一作者便是今年的诺奖得主Allison。

湖南出生的华人著名分子生物学家周芷（Luise Chow）1977年在冷泉港实验室事情时用电镜直接不雅观察到RNA剪切征象，这个事情须要极高的实验技巧和技能创新，关键事情毫无疑问是她做的，但1993年的诺贝尔奖却付与了当时周芷的互助者Richard Roberts。
Roberts为能获诺贝尔奖写了一个15页的回顾录，由时任冷泉港实验室卖力人、有巨大影响力的詹姆斯·沃森（James Watson）转给那些很可能被诺奖委员会联系的人。
沃森后来为自己辩白说，虽然他认为周芷有资格获奖，但他只能提名一人。
当然，这种水平的谎话，恐怕只有沃森这位一向歧视女性的人才说得出来。
而支持周芷的加州理工教授Davidson说：“她是个女性，一个安静的亚洲女性，有时候便是会被忽略。
”

另一位精彩的华人女性实验物理学家吴健雄（1912-1997），1957岁首年月次实验证明了杨振宁和李政道的宇称不守恒理论，完备值得诺奖切实其实定，杨振宁和李政道1957年获奖。
吴健雄曾经得到9次提名。
但没有得奖。
吴健雄作为华人女性在美国物理学界的经历是一个传奇，令人欣慰的是，1978年，她得到第一届沃尔夫物理奖。

中国核物剃头蒙大师赵忠尧（1902-1998），是杨振宁、李政道及邓稼先在西南联大的恩师，1930年在美留学时创造正负电子对撞的泯没征象，是第一次实验不雅观测到正电子的人。
但这次实验启示了他当时的同学卡尔·安德森并进一步在1932年创造了正电子，1936年安德森得到诺贝尔奖。
杨振宁后来专门研究了为什么赵忠尧的研究没有得到应有的认同。
在1989年的一篇文章中他提到：“综不雅观对天生和泯没的创造历史，我们深深地被赵实验所感触，这些实验探索到主要的问题…不幸的是，由于布莱克特和奥恰里尼在文章中轻忽的引证，以及由于其他实验造成的稠浊和争议，赵的文章没有得到其本应充分得到的评价”，1980年代诺贝物理奖评委会主席在北京当面对赵忠尧没有能得到诺贝尔奖表示非常遗憾。

诺贝尔奖最著名的过失落是错过了证明了DNA是遗传物质的Oswald Avery （1877-1955）。
Avery等的实验是二十世纪最主要的生物学实验，诺贝尔奖委员会不得不在官网上阐明并表达遗憾和后悔。

笔者认为，本届诺贝尔奖的选择有重大失落误，发奖动机明显是由于一个划时期的明星抗癌药物的临床巨大成功，但却把名誉发给了一个目前盛行的弱理论框架，该理论意图涵盖PD药物的光环却很明显有重大致命毛病。
而诺奖委员会进一步选择性地忽略了第一个实验证明该策略有效的先驱科学家。

如何提高华人学者的话语权

当然我们不能大略认为这次诺奖结果与陈设平华人的身份有关。

华人社会在国外不争取集体的话语权众人皆知，以至于杨振宁曾发问，“是不是中国人有了一种生理侵害？”

不多的反例是《南京大屠杀》作者张纯如（1968-2004），她流星般的生平一贯为华人社会发声正名。
其在《在美华人》（The Chinese in American）一书中感叹到， “无论华人的造诣多么刺目耀眼，对美国社会的贡献多么伟大，他们无一例外地质疑其华人身份。
”

目前，国际学术杂志也没有看到华人科学家群体为此发声质疑诺奖委员会的决定。
免疫治疗已改造了癌症的治疗办法，但寻衅依然巨大，能否真正实现更大范围的肿瘤治疗是全体生物学领域的寻衅。
陈设平新提出的“免疫正常化理论”更能阐明PD药物的浸染机制，而且很有可能进一步推进肿瘤免疫治疗的进一步发展，而笔者也认为“免疫检讨点理论”会被逐渐抛弃，历史和学术界将会判断今日诺奖委员会的决定。

随着中国科学研究实力的增强，有资格得到诺贝尔奖的事情会增加，这提醒华人群体也要学会向天下宣扬自己的精彩造诣。
这样才能降落华人被重大国际奖项忽略的可能性。

当然，这里不是让华人学会吹嘘自己的造诣，而是要让学术圈迅速捕捉到你研究的代价和影响，而不是等在角落里等人发掘。
如果自己的学术影响和不雅观点得到主流学术圈的客不雅观评价，那误判就会降到最低。
以是，酒喷鼻香也要努力站到上风口。

大概有人会问，我们为什么在意诺奖？我想紧张是由于诺奖名单里的人类历史上那一个一个闪光的名字，这个名单包含了很多用聪慧推动人类文明进程的人，能列席个中是无上的光彩和智力知足。
诺贝尔奖的名单也会自动成为科学史的一部分。

人类的天性之一便是健忘，我们要非常努力才能记住那些没被公正对待的、精良的华人以及他们做出的精彩贡献。

声明：作者与文章中所提及的科学家无任何短长关系。
本文成文过程中得到多位朋友的建议，不能逐一列出，在此表示感谢。

参考材料

诺奖委员会：Discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation, https://www.nobelprize.org/uploads/2018/10/advanced-medicineprize2018.pdf

SanmamedM, Chen L. A paradigm shift in cancer immunotherapy: from enhancement to normalization. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.09.035

Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-DossetoM, Suzan M, Mattei MG, Golstein P. A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4. Nature. 1987Jul 16-22;328(6127):267-70.

Linsley PS, Brady W, Urnes M, Grosmaire LS, Damle NK, Ledbetter JA.CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7. J Exp Med.1991 Sep 1;174(3):561-9.

Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, LinsleyPS, Freeman GJ, Green JM, Thompson CB, Bluestone JA. CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity. 1994 Aug;1(5):405-13

Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP, Thompson CB, Griesser H, Mak TW. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in CTLA-4. Science. 1995 Nov10;270(5238):985-8.

Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992, 11(11):3887-95

Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 1996 Mar 22;271(5256):1734-6

Drew Pardoll.Immunotherapy: It takes a village. Science, 2014 Apr11;344(6180):149. Letters.

Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family,co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10secretion. Nature Med.1999 Dec;5(12):1365-9.

Dong H, Strome SE, Salomao DR, Tamura H, Hirano F, Flies DB, Roche PC, LuJ, Zhu G, Tamada K, Lennon VA, Celis E, Chen L.Tumor-associated B7-H1 promotesT-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nature Med. 2002Aug;8(8):793-800

Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, Okazaki T, Honjo T, Minato N. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the

escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1blockade. Proc Natl Acad Sci US A. 2002, 99(19):12293-7.

Iwai Y, Terawaki S, Honjo T. PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol. 2005, 17(2):133-44.

Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Rutkowski P, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, Wagstaff J,

Schadendorf D, Ferrucci PF, Smylie M, Dummer R, Hill A, Hogg D, Haanen J, Carlino MS, Bechter O,

Maio M, Marquez-Rodas I, Guidoboni M, McArthur G, Lebbé C, Ascierto PA, Long GV, Cebon J, Sosman J, Postow MA, Callahan MK, Walker D, Rollin L, BhoreR, Hodi FS, Larkin J. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2017, 377(14):1345-56. Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4. Immunity. 1995, 3(5):541-7.

Guillermo De Velasco, Youjin Je, Dominick Bossé, Mark M. Awad, Patrick A. Ott, Raphael B. Moreira, Fabio Schutz, Joaquim Bellmunt, Guru P. Sonpavde, F. Stephen Hodi and Toni K. Choueiri

Comprehensive Meta-analysis of Key Immune-RelatedAdverse Events from CTLA-4 and PD-1/PD-L1 Inhibitors in Cancer Patients DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0237 Published April 2017

Development of PD-1 and PD-L1 inhibitors as a form of cancer immunotherapy: a comprehensive review of registration trials and future considerations Jun Gong, Alexander Chehrazi-Raffle, Srikanth Reddi, and Ravi SalgiaJ Immunother Cancer. 2018; 6: 8.

UlrichStorz (2016) Intellectual property issues of immune checkpoint inhibitors, mAbs, 8:1, 10-26, DOI: 10.1080/19420862.2015.1107688

核物理学家赵忠尧精彩的人生，郑志鹏http://www.ihep.cas.cn/kxcb/kpwz/201805/t20180528_5017863.html

赵忠尧，电子对产生和泯没。
李炳安，杨振宁。
当代物理知识,1989.

AnthonyFlint (5 November 1993) \"大众Behind Nobel, A Struggle for Recognition Some Scientists Say Colleague of Beverly ResearcherDeserved A Share of Medical Prize\"大众. Archived from the original on June 6, 2004. Retrieved 2015-09-04., Boston Globe.

The Nobel Prize: The First 100 Years”, Agneta Wallin Levinovitz and Nils Ringertz, editors, Imperial College Press，2001.

https://wiki2.org/en/Robert_Gallo

Nobels: Toll pioneers deserve recognition, Allision J, et al, Nature, 2011. https://doi.org/10.1038/479178a

https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2015/dana-farber-asserts-joint-inventorship-on-cancer-immunotherapy-patents/

The future of immune checkpoint therapy Sharma P, Allison J. Science 03 Apr 2015: Vol. 348, Issue 6230, pp. 56-61 DOI:10.1126/science.aaa8172

去知识分子网站看一看这些文章：

HPV疫苗：青少年最须要打的疫苗

http://www.zhishifenzi.com/depth/depth/4250.html

为了留存百世，科学家将数据存储在DNA中发送至月球

http://www.zhishifenzi.com/news/multiple/4243.html

2018诺贝尔生理或医学奖有给错人吗？

http://www.zhishifenzi.com/depth/depth/4239.html