crmoaphp技巧_Pubmed GIST文献月评第九十三期Aug 2024

1. 晚期胃肠间质瘤患者停用伊马替尼vs连续利用伊马替尼的比较(BFR14)：一项开放标签、多中央、随机、3期试验的探索性长期随访 ☆☆☆☆☆

Discontinuation versus continuation of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (BFR14): exploratory long-term follow-up of an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial

【正文背景】：

BFR14是一项开放标签、随机、3期试验，在法国17个综合性癌症中央或医院进行。
入组患者为18岁及以上的晚期初治GIST，ECOG0-3分，逐日口服伊马替尼400mg。
根据RECIST1.0版评价标准，治疗开始后1年、3年和5年得到CR、PR或SD的患者被随机(1:1)分配到停滞治疗直至进展组(中断组)或连续治疗直至进展组(连续组)。
随机化是通过打算机天生的2名和6名患者的排列块进行的，根据参与中央和CT扫描上是否存在残留病灶进行分层。
紧张终点为PFS，次要终点包括致伊马替尼耐药的韶光和OS。
对所有随机分配的未失落访患者进行ITT剖析，ClinicalTrial.gov注册号为NCT00367861。
本文报告了探索性长期随访结果。

2003年5月12日至2004年3月16日，伊马替尼治疗1年后，32例患者被随机分配到中断组，26例患者被分配到连续组；2005年6月13日至2007年5月30日，伊马替尼治疗3年后，25名患者被随机分配到中断组，25名患者被分配到连续组；2007年11月9日至2010年7月12日，伊马替尼治疗5年后，14名患者被随机分配到中断组，13名患者被分配到连续组。
1年、3年和5年随机化后，中位随访韶光分别为235.2个月、200.9个月和164.5个月。
中位PFS中断组和连续组分别为：1年后6.1个月 vs. 27.8个月( HR 0.36，log-rank p= 0.0003)，3年后7.0个月vs. 67.0个月( HR 0.15, log-rank p<0.0001)，5年后12.0个月vs.未达到( HR 0.13, log-rank p=0.0016)。
中位至伊马替尼耐药韶光中断组和连续组分别为：1年后28.7个月vs. 90.6 个月( HR 0.93, log-rank p=0.82)，3年后66.2个月vs.127.3个月 (HR 0.35, log-rank p=0.0028)，5年后58·6个月vs. NR (HR 0.24, log-rank p=0.049)。
中位OS中断组和连续组分别为：1年后 56.0个月vs. 105.0个月(HR 0.84, log-rank p=0.57)，3年后 104.0 个月vs. 134.0 个月( HR 0.40, log-rank p=0.0096)，5年后NR vs. 110.4个月 (HR 1.28, log-rank p=0.67)。

由此结论，没有进展的GIST患者不建议中断伊马替尼治疗。
与持续利用伊马替尼3年和5年的患者比较，中断伊马替尼治疗的非进展GIST患者在长期随访中进展迅速，对伊马替尼的耐药性更快，总生存期更短。

【述评】：

1、BFR14首次公布结果可以追溯到2007年3月，如果从研究启动韶光算起，已经22个年头了。
笔者从Pubmed网站上输入关键词“BFR14”得到了下图，共揭橥论文11篇，本次述评的是右上角赤色“小”标记的“高”引。
没有资格感叹韶光的流逝，但溘然一种好奇，想核实一下BFR14首次揭橥[Ann Oncol. 2013 Apr;24(4):1087-93.]和本次揭橥的作者，惊奇地创造以Jean-Yves Blay为首的8位作者都还在，FSG团队很好地诠释了“做人、干事、做学问”的大略逻辑，笔者汗颜！

2、1年、3年和5年后中断比拟连续，中位PFS和中位至伊马替尼耐药韶光的HR不断走低；中位OS在1年和3年后也呈相同的趋势，但在5年后没有显示差异。
作者阐明可能是由于随访韶光较短，行列步队规模较小，或两者兼而有之。
可以肯定的是，越早中断治疗，耐药韶光越短，疾病进展越迅速，但是这种征象在赞助治疗的EORTC 62024(2年比拟不雅观察)和SSG XVIII(1年比拟3年)中没有不雅观察到，值得同道们思考。
学术界有两派不雅观点：① 涌现继发性突变的亚克隆比没有继发性突变的亚克隆增殖更慢；②更高的肿瘤体积将导致重新启动伊马替尼后继发突变的可能性更高。
两派不雅观点一方面可能阐明了赞助治疗和一线治疗场景下谈论耐药实在不是同一个科学问题，另一方面BFR14后续治疗对紧张终点的影响早已不是研究设计当初的样子容貌。

3、TKI须要终生服药吗？能中断、重启吗？这个问题不仅在GIST领域，在其它明确驱动基因干系晚期癌症中也同样面临。
很多中央也时有个案宣布，获益后患者自行停药也可以长期生存。
虽然本研究不能从机制上回答这个问题，可能须要包括ctDNA等技能在内的进一步研究为中断组中更快涌现耐药性的生物学机制供应信息，但BFR14提醒我们，慎之又慎！

1. 肿瘤内微生物促进胃肠间质瘤肝转移并抑制伊马替尼赞助治疗☆☆☆☆

Intratumoral microbiome promotes liver metastasis and dampens adjuvant imatinib treatment in gastrointestinal stromal tumor

【择要】：

探索胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)肝转移(Liver Metastasis, LM)长期预后的决定成分是至关主要的。
我们通过手术标本建立了肿瘤内微生物组的特色选择模型，在创造行列步队(n = 74)和验证行列步队(n = 34)等分别实现了0.953和0.897 AUCs的稳健预测精度。
值得把稳的是，只管伊马替尼赞助治疗(Adjuvant Imatinib, AI)显著降落了LM的发生率，但瘤内微生物组对术后LM的独立浸染更强。
采取16S和全长rRNA测序，我们确定细胞内希瓦氏菌（S. algae）是AI和非AI治疗患者中最主要的LM危险成分。
实验验证确定了S. algae在GIST肿瘤内的存在，以及对GIST细胞的迁移/侵袭促进浸染。
此外，在转移小鼠模型中，S. algae促进LM并抑制AI治疗疗效。
我们的研究结果创造在术中可纳入肿瘤内微生物组评估，并提出S. algae作为GIST中抑制肝转移的治疗靶点。

【简评】：

只管高、中危险度的GIST患者可从术后赞助伊马替尼治疗中获益，但仍有相称比例患者在治疗2-3年内会涌现疾病进展及复发。
肝转移是GIST最常见的疾病进展模式，导致78%的GIST患者去世亡。
现存的危险度分级仍有待进一步完善，以达到更加精准分层及诊治。
肿瘤内微生物组对肿瘤的发生发展起到主要的浸染，于是本文研究者探究了GIST肿瘤内微生物组与术后肝转移及伊马替尼治疗的关系。

通过网络未经治疗的手术切除新鲜GIST组织并进行16S rRNA基因的V3-V4区域扩增子Pacbio SMRTCell测序，采取机器学习算法进行特色选择，筛选并构建了微生物组特色的GIST肝转移预测模型（LM富集属）。
在演习行列步队中（行列步队1），该预测模型具有0.953曲线下面积(AUC)的高准确性（95% CI: 0.906-1)。
在验证行列步队（行列步队2）的交叉验证中，该模型得到了0.897 (95% CI: 0.780-1) AUC。
LM富集属（SLEG）具有独立的促进LM的预测浸染。
同时SLEG对付预测GIST术后风险分层也具有显著出色的预测浸染，与是否接管AI治疗无关。
终极，研究者还鉴定了个中浸染最为关键的菌属-希瓦氏菌（Shewanella algae, S. algae），并在体内外水平证明S. algae通过促进GIST细胞迁徙和侵袭能力进而促进肝转移及伊马替尼治疗抵抗。

本研究通过高通量测序及生信剖析探索并鉴定了促进GIST肝转移及伊马替尼治疗抵抗的瘤内微生物组，为预后分层、治疗运用供应了潜在的新靶点、新策略。
美中不敷的是对付S. algae究竟如何促进GIST细胞迁徙和侵袭能力的机制研究并不完善，须要进一步深入探究。
肿瘤内微生物组通过多种机制影响肿瘤的发展，包括：促进炎症反应、代谢产物的影响、改变肿瘤微环境、影响肿瘤血管天生、改变基因组不稳定性、与肿瘤细胞的直接相互浸染、微生物组与肿瘤细胞的共同进化等。
因此，进一步的研究是必要的，以充分理解其相互浸染并开拓新的治疗策略。
这篇研究借助肿瘤内微生物组这一研究热点，整体设计严谨，为我们GIST研究带来了新的研究思路和不雅观点。

2. 靶向细胞粘附分子1的抗体药物偶联物（ADC）在小肠GIST细胞中显示抗肿瘤效应☆☆☆

Anti-tumor effect of antibody-drug conjugate targeting cell adhesion molecule 1 on GIST cells representing small intestinal GIST

【择要】：

胃肠间质瘤(GIST)是消化道最常见的间叶源性肿瘤，其预后取决于肿瘤的原发部位，小肠GISTs的预后较胃GISTs更差。
抑制KIT酪氨酸激酶活性的分子靶向药物获批用于不可切除或复发GISTs。
然而，继发耐药频发，亟需研发基于其他机制的治疗策略。
在我们前期研究中宣布，细胞粘附分子1 (CADM1)在大多数小肠GISTs中高表达，但在大多数胃GISTs中不表达。
在本研究中，我们检测了靶向CADM1的ADC类药物（anti-CAD-ADC）是否对CADM1表达的人GIST细胞具有抑瘤活性。
本研究中利用的ADC药物在之前被用于CADM1表达的人间皮瘤细胞，并显示出体外抗肿瘤效应。
GIST-T1细胞来源于胃GIST，险些不表达CADM1，对其转染CADM1 cDNA后产生高表达CADM1的GIST-T1-CAD细胞，该细胞当做小肠GIST来源用于该研究。
体外研究中，anti-CAD-ADC显示出对GIST-T1-CAD细胞明显的细胞毒活性，而对照ADC无细胞毒活性。
同样，anti-CAD-ADC和对照ADC对原始GIST-T1细胞均无抑瘤效果。
将GIST-T1-CAD细胞接种至裸鼠皮下，静脉注射anti-CAD-ADC可抑制肿瘤成长，而来源于GIST-T1细胞的肿瘤即便在接管anti-CAD-ADC注射后依然成长。
将GIST-T1-CAD细胞注射至SCID小鼠腹腔，腹腔内注射anti-CAD-ADC可抑制腹腔肿瘤的成长，同样，注射对照ADC后，腹腔肿瘤依然成长。
通过肉眼及组织学不雅观察，anti-CAD-ADC并未引起明显的组织和器官损伤。
这些结果均表明，针对CADM1表达的人GIST，anti-CAD-ADC对体外细胞和体内荷瘤小鼠模型均具有明显的抗肿瘤效应。

【简评】：

该研究结果揭橥在该杂志，也算是通情达理。
研究全体结果和轴线均易理解，也比较清晰，由于研究结果便是体外细胞结果和体内动物结果，并且都是不雅观察到的征象，无机制磋商，以是，对付该研究结果，笔者也无过多须要点评的。
针对该研究，几个不雅观点提一下：1、虽然作者描述了小肠GIST总体预后比胃GIST差，但实在并不影响一些新药在总体GIST中的探索，更何况GIST-T1细胞本就来源于胃GIST患者，即便上调了其CADM1表达，也不能代表小肠GIST来源。
以是笔者以为，处处表示在小肠GIST中探索该ADC药物效果，没必要。
2、文章多处铺垫，GIST继发耐药很频繁，探索治疗策略很主要，让人不免遐想到该研究可能想探索GIST耐药后治疗策略，但研究实际利用的细胞模型依然是imatinib敏感模型，文中对耐药也毫无提及。
3、该研究虽然探索是也用了对照ADC做对照，但如果能同时与一线imatinib对照，可能提示性更大。

3. 非靶向代谢组学剖析揭示伊马替尼诱发胃肠间质瘤患者皮疹的潜在机制☆☆☆

Title: Untargeted metabolomics analysis reveals the potential mechanism of imatinib-induced skin rash in patients with gastrointestinal stromal tumor

【择要】：

伊马替尼诱发的皮疹对胃肠间质瘤（GIST）患者构成了重大寻衅，常导致治疗中断或终止，从而造成后续治疗失落败。
然而，伊马替尼诱发GIST患者皮疹的潜在机制仍不明确。
本研究共纳入51名患者（27名有皮疹，24名无皮疹），在皮疹临床表现涌现时，同时网络血样，并记录干系的临床信息。
通过超高效液相色谱-串联质谱法测定了伊马替尼浓度，并进行了非靶向代谢组学剖析。
结果显示，皮疹组与对照组在年事、性别、伊马替尼浓度和白细胞计数方面没有显著差异。
然而，皮疹组的嗜酸性粒细胞计数显著升高（P<0.05），而淋巴细胞计数显著降落（P<0.05）。
非靶向代谢组学剖析创造105种代谢物的丰度存在显著差异。
单变量剖析突出显示油酸酰胺、亚油酰肉碱和缬氨酸甜菜碱作为潜在的预测标志物（AUC≥0.80）。
进一步的富集通路剖析揭示了紧张的代谢通路，包括鞘脂旗子暗记通路、鞘脂代谢、半胱氨酸和蛋氨酸代谢、不饱和脂肪酸的生物合成、精氨酸和脯氨酸代谢，以及氨基酸的生物合成。
这些创造表明，所选的差异代谢物可能为预测和管理GIST患者的伊马替尼诱发皮疹供应了根本。

【简评】：

本研究通过非靶向代谢组学剖析揭示了伊马替尼诱发的皮疹在GIST患者中的潜在机制，创造皮疹组患者的嗜酸性粒细胞显著升高、淋巴细胞显著降落，同时识别出105种代谢物丰度的差异。
研究还识别了油酸酰胺、亚油酰肉碱和缬氨酸甜菜碱等作为潜在的预测标志物。
该研究采取非靶向代谢组学方法，为理解伊马替尼诱发皮疹的机制供应了新的视角，超越了传统的生物标志物研究。
通过剖析GIST患者的实际临床数据，研究结果具有较高的临床运用代价，为皮疹的预测和管理奠定了理论根本。
此外，本研究将血液学指标与代谢组学数据相结合，全面剖析了皮疹的潜在生物学机制，为进一步探索伊马替尼及其他靶向药物的副浸染机制供应了根本。
在个体化治疗和精准医疗日益主要的背景下，有效预测和管理靶向治疗的副浸染将直接影响患者的治疗允从性和生活质量。
研究中识别的代谢物可能为其他药物的副浸染研究供应主要线索，提示我们在药物开拓和临床运用过程中应更加关注药物的安全性和耐受性。
只管本研究存在样本量有限和方法学上的局限性，但其为靶向药物副浸染机制的深入磋商开辟了新的研究方向。

4. 胃肠道间质瘤预后的多模态预测模型的建立和解释☆☆☆

Development and interpretation of amultimodal predictive model for prognosis of gastrointestinal stromal tumor

【正文背景】：

这篇文章磋商了一个多模态预测模型的开拓和运用，该模型用于预测胃肠道间质瘤（GIST）患者的无复发生存期（RFS）。
研究基于254名GIST患者的术前CT图像和病理切片图像，通过结合影像组学、病理组学和临床数据，开拓了多个预测模型，并进行了比较。
研究创造，综合多模态数据的模型在外部验证集中表现最佳，显示出更高的预测精度，具有统计学意义。
文章还磋商了这些模型中特色的生物学意义，并提出了一些关于肿瘤细胞形态与预后干系性的假设。

【述评】：

1、该研究采取了深度学习和影像组学等前辈技能，通过结合影像、病理和临床数据，多模态模型能够供应更全面和精确的预测，揭示传统方法难以察觉的潜在特色，提高了GIST患者的无复发生存期预测能力。

2、该研究构建的模型在外部验证集上的良好表现表明其在不同患者群体中的泛化能力，增强了研究结果的可靠性。
但是由于整合了多种数据和方法，模型的繁芜性较高，可能导致难以在临床实践中广泛运用，特殊是资源有限的医疗机构。

3、该研究也有不敷之处，首先是样本量较小，只管研究在一定程度上验证了模型的有效性，但也限定了却论的普适性，特殊是在不同地区或种族患者中的运用。
而在深度学习模型的“黑盒”特性使得预测结果的阐明较为困难，可能限定年夜夫在临床决策中的信赖度和运用。

1. 胃肠道间质瘤的发病和生存趋势☆☆☆☆

Incidence and Survival Outcomes of Gastrointestinal Stromal Tumors

【择要】：

主要性：2001年履行胃肠道间质瘤特异性组织学编码后，胃肠道间体瘤（GIST）的发病率有所增加，但缺少有关趋势和生存率的最新数据。

目的：研究紧张器官部位GIST的演化盛行病学。

设计、设置和参与者：这项基于人群的描述性行列步队研究利用了来自国家癌症研究所监测、盛行病学和终极结果（SEER）操持的全国代表性数据，包括SEER-22和SEER-17注册。
数据来自2000年1月1日至2019年12月31日期间诊断为GIST的20岁或以上患者。
剖析末了更新于2023年10月29日。

紧张结果和方法：按种族和民族，并在可能的情形下按性别、年事和紧张指标估计年事标准化发病率和发病率年百分比变革（APCs）的器官部位特定趋势。
多变量Cox比例风险回归模型用于检讨不同地点总体生存率和GIST特异性生存率的种族和民族差异。

结果：SEER-22和SEER-17数据集分别包含23001和12109例GIST患者。
SEER-22登记处的患者均匀（SD）年事为64（13）岁，51.3%为男性。
就种族和民族而言，9.7%的患者是亚洲或太平洋岛民，12.3%是西班牙裔，19.6%是非西班牙裔黑人，57.7%是非西班牙裔白人。
在SEER-22行列步队中，除结肠外，所有器官部位的GIST总发病率均随韶光大幅增加（APCs：食管，7.3%[95%CI，4.4%至10.2%]；胃，5.1%[95%CI：4.2%至6.1%]；小肠，2.7%[95%CI；1.8%至3.7%]；结肠，-0.2%[95%CI——1.3%至0.9%]；直肠，1.9%[95%CI，0.1%至3.8%]）。
年事组（<50岁vs≥50岁）、性别、种族和民族以及胃和小肠GIST的紧张指标也有类似的增长趋势。
增加紧张局限于局部阶段的疾病。
SEER-17行列步队中的患者均匀（SD）年事为64（14）岁，51.9%为男性。
就种族和民族而言，13.3%的患者是亚洲或太平洋岛民，11.6%是西班牙裔，17.8%是非西班牙裔黑人，56.6%是非西班牙裔白人。
与非西班牙裔白人个体比较，非西班牙裔黑人个体的食管（调度后的风险比[HR]，6.4[95%CI，2.0至20.3]）和胃（调度后风险比，1.4[95%CI，1.2至1.5]）GIST的总体去世亡率更高。
亚洲或太平洋岛民的食管GIST总体去世亡率也较高（调度后的HR，5.6[95%CI，1.5至20.2]）。
GIST特异性生存的结果相似。

结论和干系性：在这项利用SEER数据的行列步队研究中，过去20年来，几个人群中紧张器官部位的GIST发病率有所增加。
这些创造表明，有必要进行额外的研究来确定风险成分，由于组织学重新分类及内镜的广泛运用并不能完备阐明这些不利的发病趋势。
须要开展预防事情，以减少种族和族裔少数群体之间巨大的生存差距。

【简评】：

由于早期对GIST的认识不敷，导致GIST的发病率一贯低于实际发生率。
诊断和病理实践模式影响GIST的发病趋势。
正如预期的那样，2000年至2005年期间发病率急剧上升，紧张与病理重新认识和疾病重新分类有关。
这也符合我们的临床履历。
然而这篇研究不雅观察到2005年后GIST的发病率仍旧持续上升，事实上2000年往后内镜的技能已经得到广泛的运用，以是这部分的增长趋势不能完备用编码重新分类和诊断技能的进步来阐明。
因此作者着眼于种族、人群、年事、性别等来阐明这些不利趋势。
从研究设计上乏善可陈，但是对付我们临床事情者来讲，还是有一点思考：1.如何利用SEER数据库揭橥高分文章；2.须要有中国人的GIST发病趋势研究。
路漫漫其修远兮，GIST诊治路上能做的还有很多。

1. [18F]F -成纤维细胞活化蛋白抑制剂(FAPI)-42 PET/CT对复发或转移性胃肠间质瘤治疗反应的预测：是[18F]-FDG-PET/CT的补充还是替代？☆☆☆

Predictive performance of [18F]F-fibroblast activation protein inhibitor (FAPI)-42 positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) in evaluating response of recurrent or metastatic gastrointestinal stromal tumors: complementary or alternative to [18F]fluorodeoxyglucose (FDG) PET/CT?

【择要】：

背景: 及时、准确地预测胃肠间质瘤(GIST)对靶向治疗的反应对付优化治疗策略至关主要。
然而，一些复发或转移性GISTs的部分病变表现为非FDG高摄取，限定了 [18F]FDG PET/CT在治疗评估中的代价。
本研究评估了[18F]F-成纤维细胞活化蛋白抑制剂(FAPI)-42 [18F]FAPI-42) PET/CT与[18F]FDG PET/CT在评估复发性或转移性GIST疗效的效能，并探索了一种整合PET/CT成像和临床参数的模型，以优化这些诊断工具在临床的运用。

方法：回顾性剖析27例复发或转移性GISTs患者，在靶向治疗前基线均接管 [18F] FAPI-42 PET/CT和[18F]FDG PET/CT检讨。
以RECIST 1.1作为评效标准，根据6个月后增强CT结果将治疗反应分为进展组(PG)和非进展组(NPG)。
[18F]FAPI-42和[18F]FDG PET/CT的代谢参数包括均匀标准化摄取值(SUVmean)、经瘦体重校正的标准摄取值(SULpeak)、最大标准化摄取值(SUVmax)、肿瘤与血池SUV比(TBR)、肿瘤与肝脏SUV比(TLR)、肿瘤代谢体积(MTV)/ FAPI阳性肿瘤体积(GTV-FAPI)、病灶总糖酵解(TLG)/ FAPI阳性病灶总积累(TLF)。
通过受试者事情特色曲线(ROC)、校准曲线和交叉验证，量化代谢参数的预测性能。

结果:27例患者共检出110个病灶。
与PG组比较，在FDG PET/CT中的TBR和SUVmean水平较低（TBR-FDG，SUVmean-FDG；P=0.033和P=0.038），在FAPI PET/CT中的SULpeak和TLF水平较高（SULpeak-FAPI，TLF-FAPI；P=0.10和P=0.049）。
包括TBR-FDG、SULpeak-FAPI、基因突变和靶向治疗类型在内的复合参数模型的预测能力 （AUC =0.865），优于TBR-FDG（AUC=0.637，P<0.001）、SULpeak-FAPI（AUC=0.665，P<0.001）或仅包含上述两个PET干系参数（AUC=0.721，P<0.001）的少参数模型。

结论:[18F]FAPI-42 PET/CT和[18F]FDG PET/CT对预测复发或转移性GIST的治疗反应均有代价，并且[18F]FAPI-42 PET/CT与[18F]FDG PET/CT联合利用时具有协同代价。
结合[18F] FAPI-42 PET/CT、[18F]FDG PET/CT的代谢参数、基因突变和靶向治疗类型的模型天生列线图可以更准确地预测复发及转移性GIST的治疗反应。

【简评】：

祝贺中山大学附属第一医院张信华教授团队，在GIST多模态分子影像学研究领域再次揭橥主要成果。
肿瘤干系成纤维细胞(TAF/CAF) 是肿瘤干系基质细胞的来源之一，存在于大多数肿瘤中，包括胰腺、肝脏、胃肠道等消化系统肿瘤，在肿瘤的成长、侵袭和转移中起着重要浸染。
TAF/CAF可在肿瘤基质中高表达成纤维细胞激活蛋白(FAP)，是一种II型跨膜丝氨酸蛋白酶；成纤维细胞激活蛋白抑制剂 (FAP inhibitor，FAPI) 对FAP具有极高的敏感性，因此，放射性核素标记的FAPI可用于PET/CT成像。
张信华教授团队在前期研究中已创造[18F] FAPI-42 PET/CT在GIST复发和转移灶检出和显示能力方面优于[18F] FDG PET/CT，特殊是肝转移，检出率从[18F] FDG PET/CT的33.3%提高至[18F] FAPI-42 PET/CT的87.5%（European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2022, 50:194–204），这次研究则进一步将[18F] FAPI-42 PET/CT运用推广至疗效预测领域，通过对浩瀚PET供应参数的筛选对照，结果创造[18F] FDG PET/CT和[18F] FAPI-42 PET/CT在GIST疗效预测具有协同浸染，各自提取的两个有效参数，TBR-FDG和SULpeak-FAPI，联合基因突变和靶向治疗类型两类临床参数后，构建的列线图模型可以有效预测GIST靶向治疗疗效。

有趣的是，研究创造基于[18F]FAPI-42 PET/CT的SULpeak-FAPI和TLF-FAPI在非进展组（NPG）的数值高于进展组（PG），这表明FAP表达较低的GIST更有可能发展出对靶向治疗的耐药性。
这与之前的研究结果相反：肿瘤SUVmax与血液池SUVmax的基线比值越高，对放化疗和PD-1抑制剂的反应越差。
基于此，作者认为本研究除了创造FAPI PET/CT对GIST疗效反应的预测代价之外，还提出了一个新颖的不雅观点，即高FAPI摄取（高水平的FAP）并不总是导致对治疗的耐药性。

研究拓展了FAPI-PET在GIST的运用领域，提高复发转移性GIST病灶检出能力的同时，能够在基线为下一步靶向药物治疗疗效的预测供应赞助，有望为GIST诊疗供应一站式信息。
影像参数联合临床/基因信息也是近年来影像组学研究的热点，单模态供应的信息毕竟片面局限，多模态/跨模态手段参数互补，才可能对疾病生物学行为进行更为全面的反响，该研究构建的复合模型将纯挚PET参数预测的AUC值从0.637-0.721直接提升至0.865水平，再次验证了多模态研究的上风。
研究末了提出的FAP表达较低的GIST更有可能发展出对靶向治疗的耐药性，这一看似与既往研究相反的有趣不雅观点，让人遐想到同样作为功能影像的磁共振扩散加权DWI成像研究，干系宣布也是不雅观点不一，有的创造基线ADC值低的肿瘤疗效好，有的则认为基线ADC值高的肿瘤疗效好，虽然少见深入的机制探索，至少从一个侧面提示我们，肿瘤演进是一个繁芜的多成分事宜，很难通过单一手段、有限样本提取的某一规律，就能进行准确的疗效预测，可能须要从微不雅观基因到宏不雅观影像的跨模态手段联合，不断逼近原形；而有时，让子弹飞一下子，比如面对GIST后线治疗病灶征象繁芜且异质性强的寻衅，早期韶光变革或许也能作为一个预测变量。

1. 罕见肿瘤的外科治疗（第一部分）☆☆☆

Surgical management of rare tumors (Part 1).

【择要】：

北美每年累计约有15000例儿童发生恶性肿瘤，所有儿童的恶性肿瘤在临床上都属罕见病。
欧洲罕见儿科癌症互助研究小组和儿童肿瘤学小组定义的非常罕见癌症分为两大类：一类是非常罕见（少于2例/百万），纵然通过互助组努力，研究仍具有寻衅性（例如胸膜肺母细胞瘤和匆匆纤维增生性小圆细胞瘤）；另一类是在成人中更常见，而在儿童中研究很少（如：甲状腺、玄色素瘤和胃肠道间质瘤）。
只管这些肿瘤的儿科患者可能具有不同的遗传特色并表现出不同的生物学行为。
但是，后一种类型罕见肿瘤的治疗策略常日基于成人指南，如果剔除玄色素瘤和分解型甲状腺癌，其他罕见癌症类型仅占0-14岁儿童癌症的2%。
本文重点先容了几种最常见的罕见肿瘤类型。

【简评】：

这是一篇来自于麻省总医院普通外科的小儿外科团队的一篇综述，文中记述了小儿外科常见的一些恶性肿瘤的干系知识。
个中包含GIST内容。
我以为本文对我们认识儿童GIST有帮助，以是翻译了个中涉及儿童GIST的内容以飨读者，希望有助于临床年夜夫增加对儿童GIST的认识。

《儿童胃肠道间质瘤》

1. 盛行病学：GIST在儿童并不常见，14岁以下儿童的年发病率为0.02/百万。
儿童GIST的罕见性导致其管理依赖于成人指南；然而，儿童与成人GIST表现存在显著差异。
多达85%的儿童GIST缺少KIT或PDGFRA突变，而是与琥珀酰脱氢酶（SDH）突变有关。
只管大多数儿童GIST是偶发性的，但与I型神经纤维瘤病、由KIT胚系突变引起的家族性GIST以及Carney-Stratakis综合征（一种由SDH胚系突变引起的副神经节瘤和GIST的常染色体显性综合征）有关。
此外，Carney三联征是一种包含不可遗传的GIST、肺软骨瘤和副神经节瘤的综合征，紧张发生在青春期女孩和青年女性，常日发生于1号染色体等位基因缺失落。

2. 诊断和分期：GIST常日因胃肠道出血或腹痛而得到诊断，或者在无关的检讨中有时创造而得到诊断。
最近对儿科GIST的荟萃剖析显示，其诊断的中位年事为14岁，个中68%为女性，90%发生在胃。
一旦诊断出来，应进行腹部CT或MRI检讨。
对付病变>2cm的患者，应进行胸部X射线或CT检讨。
根据疾病的程度，FDG-PET/CT可用于监测疾病反应。
对付疑似Carney三联征或Carney-Stratakis综合征的病例，由于可能存在功能性副神经节瘤，术前检讨应包括儿茶酚胺和肾上腺素的评估。
儿童GIST肿瘤分期按TNM分类。
基于核分裂象的肿瘤分级对预后具有主要的预测成分。

3. 手术目标和机遇: 对付局限性GIST，担保切缘阴性和包膜完全的手术切除是紧张的治疗方法。
GIST常日在胃肠壁内的陵犯范围有限，非解剖或楔形切除可能即足够。
对付可以一次完全切除的病变，可以在不进行活检的情形下进行一期切除。
对付诊断不愿定或切除率高的病例，可进行内窥镜透壁活检，应避免从外部活检而导致腹膜播散转移的风险。
NCCN指南和美国胃肠病学会目前许可对没有高风险特色的非常小的胃GIST（<2cm）进行内镜或放射学监测不雅观察。
这种方法在儿科人群中的适应性尚未得到研究。
由于老年GIST的淋巴结转移发生率较低，目前的成人指南不哀求进行淋巴结切除术。
然而，SDH毛病型肿瘤和<40岁GIST患者发生淋巴转移更为常见。
有鉴于此，鼓励切除病理性增大的淋巴结，并为未来制订辅导方针供应参考。
对付转移性、不可切除或局部晚期患者，应根据突变类型来剖析确定TKI的新赞助治疗。
与KIT或PDGFRA突变干系的GIST应利用伊马替尼或阿伐替尼治疗；SDH毛病型肿瘤应利用舒尼替尼治疗。
2-4周后进行PET/CT检讨可以评估药物疗效，有助于制订治疗后的手术切除决策，包括转移瘤切除。
TKI疗法也可用于赞助治疗和不能完全切除者。

4. 结果: 常日，儿科GIST患者不仅转移率很高（63%-83%），而且比成年患者的生存率更高。
儿童GIST的去世亡率约为10%，而成人的去世亡率为20%或更高。
核分裂象增多（中位数48，范围11-65）、肿瘤大小>5cm和梭形细胞形态与去世亡率增加有关。
患者可能无病生存多年后复发，曾有一例26年后复发的宣布。
目前没有专门针对儿科的监测指南；成人指南建议在5年内每3-6个月进行一次影像学检讨，然后每年进行一次复查。
鉴于疾病表现的生物学差异，这为未来的随访策略的制订供应了研究机会。

2. 伊比利亚-美洲腹膜赘瘤管理共识：最新综述和临床建议☆☆☆

Ibero-American Consensus for the Management of Peritoneal Sarcomatosis: Updated Review and Clinical Recommendations

【择要】：

腹膜赘瘤病是一种罕见的恶性疾病，预后不良，继发于腹盆腔软组织赘瘤的腹膜扩散。
其罕见性、特色性的组织学异质性以及对全身治疗的抵抗性，阻碍了可被广泛接管的治疗标准的建立。
广泛运用于腹膜癌的根治性细胞减灭术（CRS）结合腹膜切除术和腹腔热贯注化疗（HIPEC）在腹膜赘瘤病患者中没有取得同样的成功。
一个由赘瘤和腹膜肿瘤外科专家组成的多学科事情组根据当前的科学证据，结合不同起源腹膜赘瘤的不同组织学亚组，即腹膜后赘瘤、子宫赘瘤和GIST（胃肠间质瘤）和非GIST起源的内脏/腹膜赘瘤，为腹膜赘瘤病的治疗制订了一系列建议。
本文展示了在近期举办的西班牙-葡萄牙赘瘤治疗最新进展会议期间赘瘤专家对伊比利亚-美洲腹膜赘瘤管理共识提出的建议进行投票的结果。

【简评】：

本文是一部跨瘤种的诊疗专家共识，涉及GIST及其他一系列腹腔/腹膜后软组织赘瘤，聚焦于赘瘤腹膜转移的处理。
全文中涉及GIST的内容不多，紧张是对GIST这一疾病的诊疗现状做了概述，个中的亮点是综述了CRS+HIPEC在GIST中的运用。
文中整理了目前已揭橥的关于针对GIST腹膜转移采取CRS+HIPEC的研究，共计6项研究，这些研究大多数纳入的都是泛瘤种（包括GIST在内的其他腹膜赘瘤），GIST的样本量介于2-17例。
个中最具代表性的一项研究来自美国的Bryan团队，该研究纳入了1992年至2012年的16例患者，个中半数患者在伊马替尼问世前入组，没有TKI治疗的患者中位总生存（OS）仅12个月，而有TKI治疗的患者中位OS可达94个月。
另一项今年揭橥的研究纳入了伊马替尼时期的6例GIST患者，结果令人鼓舞，中位5年无病生存率33%，中位5年总生存率80%。

不得不感叹，如果没有日本学者Hirota教授在上世纪末创造了c-kit基因在GIST中的功能得到性突变以及芬兰学者Joensuu教授在本世纪初成功将伊马替尼用于晚期GIST的治疗，GIST的治疗可能至今仍混迹于其他赘瘤的疗法中而举步维艰。
上述两项研究虽然样本量有限，但是可以清楚看到TKI药物的涌现显著改变了GIST腹膜转移患者的预后，但是究竟TKI+CRS+HIPEC模式是否会优于纯挚TKI或TKI+CRS（即靶向药物治疗有效期间进行满意的减瘤手术）？记得中山大学第一附属医院的张信华教授团队曾经开展过干系研究但是遗憾得到了阴性结果，但是在不断有新的靶向药物问世的背景下，有没有可能筛选出特定的人群可以从TKI+CRS+HIPEC模式中获益？

末了有个问题困扰我多年——是否可以将伊马替尼直接用于腹腔贯注治疗？在一些涉及伊马替尼的动物实验中，给药的路子便是将伊马替尼溶解后进行小鼠腹腔内贯注，这样的直接给药是否可以更直接地浸染于腹膜播散的肿瘤呢？

1. Trametinib治疗1型神经纤维瘤病干系胃肠间质瘤：病例报告☆☆☆

Efficacy of Trametinib in Neurofibromatosis Type 1–Associated Gastrointestinal Stromal Tumors: A Case Report

【择要】：

1型神经纤维瘤病（NF1）或 von Recklinghausen病是人类最常见的常染色体显性遗传疾病，大约每3000人中就有1人受到影响。
该疾病的发病机制是基于位于染色体17q11.2上的神经纤维蛋白1（NF1）基因改变。
该基因编码神经纤维蛋白，一种肿瘤抑制蛋白。
只管我们对这种疾病有分子学上的理解，但其诊断是基于临床特色的。
美国国立卫生研究院对NF1的诊断标准哀求存在以下两种或两个以上的临床表现：(1)6个或以上青春期前最大直径>5mm或青春期最大直径>15mm的牛奶咖啡斑；(2)两个或以上任何类型的神经纤维瘤或一个丛状神经纤维瘤；(3)分布在腋窝或腹股沟区域的雀斑；(4)视神经通路胶质瘤；(5)两个或两个以上Lisch结节；(6)明显的骨病变，如蝶骨发育不良、胫骨前外侧波折或长骨假枢纽关头；或(7)在杂合子致病性患者的正常组织中NF1变异等位基因分数（VAF）为50%。
NF1患者比一样平常人群更随意马虎发展为各种神经源性和非神经源性的良恶性肿瘤。
NF1常见的肿瘤类型包括低级别胶质瘤（LGG，16.6%）、恶性周围神经鞘瘤（MPNST，15.1%）、乳腺癌（2.9%）和胃肠间质瘤（GIST，1.2%）。

胃肠间质瘤是一种间充质肿瘤，被认为起源于卡哈尔病的肠道细胞或其祖细胞。
约70%-80%的胃肠间质瘤是由KIT的突变引起的，约5%-10%是由血小板源性成长因子受体-a（PDGFRA）突变引起的。
其他罕见的胃肠间质瘤亚型，被称为野生型胃肠间质瘤，显示出BRAF、NF1或SDHs的改变。
甲磺酸伊马替尼是KIT的一种选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已表现出对晚期胃肠间质瘤患者的长期无进展生存期（PFS），且耐受性良好。
对伊马替尼的临床反应取决于KIT和PDGFRA突变的存在，这是一种预测标记物。

野生型胃肠间质瘤缺少KIT和PDGFRA的激活突变。
因此，伊马替尼等TKIs很少有效。
有宣布称，BRAF突变的胃肠间质瘤利用BRAF抑制剂dabrafenib或pazopanib治疗，在这种对伊马替尼和舒尼替尼耐药的晚期胃肠间质瘤患者中显示长PFS。
然而，目前还没有关于靶向药物对NF1突变型胃肠间质瘤患者的疗效的宣布。
临床前数据表明，MEK抑制剂可能是由NF1突变引起的肿瘤的治疗候选药物，如神经纤维瘤或MPNST。
BELIEVE 研究（jCRTs031190104）是一项跨器官、基于生物标志物的临床试验，许可患者参与超解释书利用的分子靶向治疗。
在这里，我们报告了一例NF1突变的晚期GIST治疗的病例，利用Trametinib，一种选择性的MEK1/MEK2抑制剂，作为BELIEVE 研究的一部分。

【简评】（钱浩然）：

本文比较大略，是个Trametinib（曲美替尼）治疗NF-1突变干系GIST患者的个例报告，其结果包括得到了临床部分缓解，疗效持续韶光超过30个月，药物副浸染紧张为磷酸肌酸激酶升高，且须要药物减量。

NF1突变干系GIST近年来多有宣布，一样平常认为其来源十二指肠和近端空肠，多原发且较为惰性。
手术切除是这类肿瘤最紧张的治疗办法，但一样平常认为涌现临床症状才须要手术切除。
本文用曲美替尼而不是手术治疗NF1突变干系GIST并不清楚干系缘故原由，事实上大部分这种类型的GIST成长都很缓慢。
我曾经用舒尼替尼治疗过一例患者，目前疾病稳定超过了3年，当然疗效并没有达到文中曲美替尼的部分缓解。

GIST的新型TKI药物个中一个发展方向是KIT/PDGFRA下贱通路的抑制药物，但我个人谨慎看好这类药物，毕竟从目前的耐药机制来看，大部分靶向药物的耐药还是KIT的ATP结合区/活化环区的继发性突变导致的。

2. SDHB突变的梭形细胞亚型GIST复发：一个SDHB毛病型病例及治疗寻衅☆☆☆

Recurrence of fusocellular subtype GIST with SDHB mutation: A case of SDHB-loss and therapeutic challenges

【择要】：

胃肠间质瘤（GIST）是一种影响胃和小肠的赘瘤，其罕见的亚型特色是琥珀酸脱氢酶B（SDHB）的缺失落，这给诊断和治疗带来了重大寻衅。
一名62岁的男性因体重减轻和腹痛被诊断为胃GIST，显示SDHB缺失落。
伊马替尼的初步治疗缩小了肿瘤，术后病理显示没有残留肿瘤。
只管有伊马替尼赞助治疗，但仍发生复发，须要进一步的手术干预。
虽然GIST常日受益于手术和酪氨酸激酶抑制剂（TKI），但那些SDHB缺失落的病人对TKI治疗耐受，须要不同的管理方法。
该病例强调了手术干预对SDHB毛病型GIST的主要性，以及对该亚型有效治疗方法进行持续研究的必要性。

【简评】：

关于SDH毛病型GIST治疗药物的研究是GIST研究领域的热点，由于目前仍处于无药可用的阶段，已获批的靶向药物对这一亚型始终未能取得令人满意的效果，目前笔者所在课题组主导的奥雷巴替尼临床研究，患者的客不雅观缓解率坚持在20-25%，中位PFS可以达到25.7个月。
本文所宣布的这个病例采纳手术切除后，术后28个月才创造肿瘤复发，提示手术切除对这类患者仍旧是有效的治疗手段之一。
当然，针对SDH毛病型GIST，持续深入地探究其分子机制并制订相应的治疗策略，特殊是履行精准靶向治疗，也依然是提升此类患者预后状况的关键方向。