php评价量表技巧_机械进修助力开拓帕金森认知风险评分量表新技能get

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“机器学习”这个词怎么近两年在哪哪哪都能见到，一会预测股市走向，一会预测机票价格，一会跟病理年夜夫PK识别癌症病理切片，一会去下围棋，一会去打电竞。
但总是不明白那到底是什么鬼，耳熟不能详。

但我还是强烈觉得到，它将来一定会对医学产生很大的影响，除了听说过的“某AI在某病的诊断上又超过了医学专家”之外，它的研究方法也会引入医学科研中，提高我们做科研的效率，并可能开拓出很多故意思的成果。

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这不，最近发在Lancet Neurology上的一篇文章，为帕金森病的认知损伤开拓一个大略易用的风险评分量表，即在已宣布过的风险成分中筛选出有较大影响力的几个，建立预测模型。
它便是在传统方法的根本上加入了一点机器学习的方法，没有太深太繁芜，恰好能带我们一窥其风采（入坑引导←_←）。

（图片来自网络侵删）

科学假设

1.帕金森病中的认知损伤还没有有效的干预手段；

2.那是由于相应的临床研究中，还有没办法对认知功能进行有效的基线掌握和预测，导致临床研究的效率不高；

3.瞧瞧隔壁心血管科，人家有个Framingham风险评分，便是基于大略的性别、年事及其贰血汗管危险成分，来预测10年内心血管疾病发生率，炒鸡friendly。
我们帕金森也要搞一个。

结果解读

首先，研究者网络汇总了9个已揭橥研究的纵向行列步队数据（北美+欧洲），有的是人群不雅观察行列步队，有的是生物标志物研究行列步队，有的是临床试验行列步队。
它们原来的实验设计、纳排标准、和评价指标都不同。
研究者认为恰是以，由这些数据开拓出为的模型更具有普适性。

9个行列步队的患者数据经由一系列纳排标准的筛选后，又把剩下的分为两个库，一个是由6个行列步队组成的创造库（discovery population），用于建立模型；另一个是重复库（replication population），由3个行列步队组成，用于验证模型。

其次，建模所须要的风险成分（即自变量，Predictors），也是从既往文献宣布中整理出来的，共有9个，分别为：

大略单纯精神状态量表（MMSE）；

蒙特利尔认知评估量表（MoCA）；

国际帕金森病运动障碍协会改良统一帕金森病评分量表第II、第III部分（MDS-UPDRSII、MDS-UPDRS III）；

帕金森病的发病年事；

受教诲年限；

性别；

烦闷状态；

β-葡糖脑苷脂酶（GBA）基因突变。

以上便是研究所须要的材料。
然后通过那9个行列步队的数据，对9个变量进一步筛选，找出哪些确实有影响力，哪些没有；有影响力的，影响力又有多大，这才能形成一个精细的评分模型。

全体研究的流程如Figure 1所示：

Figure1实验设计

第一步：建立模型

先在创造库中用Cox回归打算每个自变量的回归系数、风险比（HR）等统计量，剔除无效的自变量，于是MDS-UPDRSII评分先被刷掉了。

剩下的8个风险成分则进入一个多变量Cox模型，用后肃清法剔除无显著性的变量，于是又剔除了Hoehn-Yahr分级。

剩下的7个风险成分和它们的回归系数一起构成了认知风险评分系统，即发病年事、基线MMSE、受教诲年限、基线MDS UPDRS-III评分、性别、基线烦闷状态和GBA突变。

用这个评分系统来预测患者帕金森发病10年内是否会涌现整体认知功能损伤，有很高的准确率，AUC为0.86，在风险评分0.196的临界点上，特异性为0.72，敏感性0.87（Figure 2A）。

Figure 2A 创造库的认知风险评分ROC曲线

接下来，研究者提取评分处于最高四分位数和最低四分位数的患者数据，形成两个分组，绘制K-M曲线（Figure 2C）。
创造最高四分位数的患者，HR比最低四分位数者高。
处于最低四分位数的患者有95%能安稳度过10年而不发生认知损伤，而最高四分位数者只有34.9%能幸免。

Figure 2C 创造库中评分最高和最低四分位数的认知损伤K-M曲线

第二步：验证模型的预测效力

将刚才开拓出来的预测模型，放到新的样本（重复库）中，仿照预测其10年的整体认知损伤发生概率，绘制ROC曲线（Figure 2B）。
结果AUC为0.85，在0.196的临界点上，特异性0.74，敏感性0.73。

Figure 2B重复库的认知风险评分ROC曲线（纵坐标接Figure 2A）

四分位数分组情形相似，也绘制K-M曲线（Figure 2D）。
风险评分处于最低四分位数者，10年内有96.3%的患者幸免于整体认知损伤，评分处于最高四分位数者，只有27.4%幸免。

Figure 2D 重复库中评分最高和最低四分位数的认知损伤K-M曲线（纵坐标接Figure 2B）

再用来预测10年内帕金森病痴呆（PDD）的发生率，其AUC比预测整体认知损伤还要略高一些，达到0.88。
在0.196分的临界点上，敏感性0.86，特异性0.72。
最高四分位数的患者只有48.3%幸免于痴呆，最低四分位数有98.9%能幸免（Figure 3）。

Figure 3 在重复库中预测10年内PPD的发生率

第三步：考验模型的稳定性

传统的研究做到上面两步也就够了，可以宣告这个模型测试良好，接着拿去申请下一次研究的经费，测试实际运用啥的。
但本研究便是在这里异峰突起，加入了机器学习中用得较多的bootstrap方法。

对bootstrap大略理解便是，从整体中有放回地重复取样（resample）N次，一样平常N>1000，得到N个子集，每个子集样本量都一样。
然后用这些子集打算我们须要的统计量T（在本案例中，T就代表预测认知风险的评分模型，然后打算其AUC），这样我们就得到了N个T，然后通过打算T的均值、方差、分布等特色，去评估它的准确性和稳定性。

本研究中N=10000次。
每次新抽取的样本都分为演习集（training set）和测试集（test set），分别对应创造库和重复库。
重新在演习集中建立预测模型，重新在测试集中进行验证。

10000次迭代运算后，原模型中的发病年事、基线MMSE、受教诲年限这3个自变量，在每次迭代的新模型中都保留了；基线MDS-UPDRS III评分在98.30%的模型中留下，GBA突变有91.79%，烦闷状况90.61%，性别78.52%。
而原来被剔除的Hoehn-Yahr分级，则在34.86%的迭代中被加入了模型中（Figure 4A）。
可以看出，纳入原模型的7个自变量是稳定的，而Hoehn-Yahr分级则有点小颠簸，但仍可以忽略。

把这10000次演习集天生的新模型用到各自对应的测试集中进行预测，个中预测10年内发生整体认知损伤的均匀AUC为0.83，预测PDD的则达到0.87，这与之前的自变量筛选、预测性能测试的结果相同等。
Figure 4B即为10000次迭代中预测认知损伤和痴呆的AUC分布情形，显然是正态分布。

Figure 4 评分模型的稳定性

第四步：仿照运用

本研究的目的不便是为临床研究供应掌握基线的工具么，以是仿照一下临床试验的场景。
假设有一个为期3年的临床试验，研究某药物延缓或逆转PD认知功能损伤的疗效。

认知功能损伤的量化指标常日都是MMSE量表或MoCA量表，以是先看一下重复库中风险评分和这两个量表的关系，创造基线风险评分高者，后来的MMSE就降得越快，MoCA也有相似的模式。
这解释在临床试验中以CRS > 0.196为纳入标准，能成功富集高风险的受试者。

Figure 5A&B 风险评分分组与MMSE及MoCA变革轨迹的关系

接下来，一个临床研究好坏的评价指标之一是统计功效（power），要达到80%才算好。
那么为了达到80%的功效，要纳入多少样本才够呢？

我们知道统计功效跟效应量和样本量都是呈正干系，二者越高，统计功效越高。
如果以评分>0.196来掌握入组基线，组间差异的效应量就能提高。
于是在统计功效一定的情形下，就能减少所须要的样本量。

经由打算，用MoCA作为量化指标时，干预组和对照组各137人就可以达到80%的统计功效，而MMSE没有MoCA那么敏感，须要各组152人。
但如果不加掌握，则MoCA须要每组801人，MMSE须要每组802人，差了大约6倍。
以是运用该评分是不是大大节省了科研资源？

Figure 5C 高风险评分和普通受试者样本量与功效的关系

至此，实在该模型的预测效力、稳定性及运用前景都得到了很好的磋商，但作者又做了一些锦上添花的善后事情。

一是做了纵向的稳定性与效力检测，创造它在各种韶光框架下（不仅是10年，而是预测1年~11年的认知功能损伤）都很稳定，不过12年后就衰弱了，可能是由于很少有患者能允从完全的12年随访吧。